Vergleichende Wirksamkeit von Nicht-Ergolin-Dopamin-Rezeptor-Agonisten bei Parkinson

Dopaminrezeptoragonisten (UAW) gleichen den dopaminergen Mangel bei der Parkinson-Krankheit aus und stimulieren die Dopaminrezeptoren im Gehirn. Medikamente in dieser Gruppe haben Vorteile gegenüber Levodopa-Medikamenten, können jedoch einige unerwünschte Wirkungen verursachen. Der Artikel bietet einen Überblick über die pharmakologischen Eigenschaften der wichtigsten Nicht-Ergolin-UAW, berücksichtigt die Vorteile und Merkmale der Verwendung von Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung sowie Nebenwirkungen der Pharmakotherapie von UAW. Die Ergebnisse unserer eigenen Studie werden vorgestellt, in der die Häufigkeit von Nebenwirkungen der sofortigen und verlängerten Freisetzung von Pramipexol verglichen wird.

Dopaminrezeptoragonisten (UAW) gleichen den dopaminergen Mangel bei der Parkinson-Krankheit aus und stimulieren die Dopaminrezeptoren im Gehirn. Medikamente in dieser Gruppe haben Vorteile gegenüber Levodopa-Medikamenten, können jedoch einige unerwünschte Wirkungen verursachen. Der Artikel bietet einen Überblick über die pharmakologischen Eigenschaften der wichtigsten Nicht-Ergolin-UAW, berücksichtigt die Vorteile und Merkmale der Verwendung von Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung sowie Nebenwirkungen der Pharmakotherapie von UAW. Die Ergebnisse unserer eigenen Studie werden vorgestellt, in der die Häufigkeit von Nebenwirkungen der sofortigen und verlängerten Freisetzung von Pramipexol verglichen wird.

Nicht-Ergolindopaminrezeptoragonisten (UAW) werden häufig bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit (PD) eingesetzt. Aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften stimulieren sie direkt Dopaminrezeptoren und reproduzieren die Wirkung von Dopamin. Mit UAW können Sie den Beginn der Einnahme von Levodopa-Medikamenten verzögern und die Schwere motorischer Schwankungen verringern. Dennoch ist die Verwendung dieser Gruppe von Arzneimitteln mit spezifischen Nebenwirkungen verbunden, die die Lebensqualität von Patienten mit Parkinson erheblich beeinträchtigen können. Einige der UAW bergen erhebliche Risiken für ältere Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, kognitiven Beeinträchtigungen und psychotischen Störungen in der Vorgeschichte. Bei der Verschreibung von UAW müssen die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Aspekte der Therapie berücksichtigt werden.

Um die verringerte dopaminerge Aktivität bei Parkinson zu erhöhen, werden seit 1971 UAW eingesetzt. Zunächst wurden sie als Zusatz zu Levodopa eingesetzt, später wurde jedoch festgestellt, dass UAW in den frühen Stadien der Parkinson-Krankheit eine mit Levodopa vergleichbare Wirkung haben [1–4]. Darüber hinaus verringert ihre frühzeitige Verabreichung das Risiko von motorischen Schwankungen und Arzneimitteldyskinesien. In den entfalteten Stadien des Blutdrucks reduzieren UAW motorische Schwankungen und die tägliche Levodopa-Dosis [5, 6]. Einige UAW kontrollieren nicht nur wirksam die Hauptsymptome der Parkinson-Krankheit, einschließlich Tremor, sondern verringern auch die Schwere von Depressionen und Angstzuständen, die häufig mit Parkinson einhergehen.

Dopaminrezeptoren sind in vielen Geweben des Körpers vorhanden, hauptsächlich im Gehirn. Es wurden zwei Gruppen von Dopaminrezeptoren identifiziert, die zur Gruppe der Proteinrezeptoren G. K D gehören1-ähnliche Rezeptoren schließen D-Rezeptoren ein1 und D.5, D.2-ähnliche Rezeptoren umfassen D.2-, D.3- und D.4-Rezeptoren. Dopaminerge Verbindungen sind an einer Vielzahl physiologischer Funktionen beteiligt, darunter kognitive Funktionen, die Erzeugung von Lustgefühlen, Belohnungsgefühlen, Suchtbildung, die Umsetzung feinmotorischer Fähigkeiten, die Modulation der neuroendokrinen Bahnen und das Training. Die motorische Aktivität wird überwiegend von D gesteuert1-, D.2- und D.3-Rezeptoren. D.1- und D.2-Rezeptoren sind entscheidend für Lernprozesse und Gedächtnismechanismen, die durch den präfrontalen Kortex vermittelt werden, und dominieren auch das Belohnungssystem und die unterstützenden Pfade (in geringerem Maße D.3-Rezeptoren). D.2-Rezeptoren sind an der Regulierung der geistigen Aktivität und des Verhaltens beteiligt. D.3-Rezeptoren im limbischen Teil des Gehirns sind an den Prozessen der Suchtbildung beteiligt. Stimulation D.4-Rezeptor spielt eine Rolle bei der Entwicklung der Abhängigkeit von Stimulanzien.

Anti-Parkinson-Effekt in Verbindung mit D-Stimulation2-Rezeptoren. Dopaminerge Neuronen haben präsynaptische Autorezeptoren, die die Neuronenaktivität, die Dopaminsynthese und die Freisetzung beeinflussen. Ihre Rolle spielt D.2- und D.3-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass die Aktivierung genau dieser Rezeptoren mit der neuroprotektiven Wirkung von UAW verbunden ist. Funktion D.4- und D.5-Rezeptor bleibt unbekannt. Einige der UAW steigern die geistige Leistungsfähigkeit, das Gedächtnis und die Aufmerksamkeit aufgrund der selektiven Interaktion mit D.2- und D.3-Rezeptoren des mesolimbischen Systems und reduzieren die Zerstörung von Dopamin in der Frontalrinde [7].

Dopaminerge Bindungen spielen eine wichtige Rolle bei Wechselwirkungen außerhalb des zentralen Systems. D.2-Rezeptoren in der Hypophyse regulieren die Prolaktinsekretion. Sie sind auch in den Glomeruli, der glomerulären Zone der Nebennierenrinde, den Nierentubuli und den postganglionären sympathischen Nervenenden vorhanden. D.1-ähnliche Rezeptoren sind im juxtaglomerulären Apparat und in den Nierentubuli enthalten. Daher ist Dopamin an Nieren- und Herz-Kreislauf-Prozessen beteiligt, wie z. B. einer erhöhten Kontraktilität des Myokards und einem erhöhten Herzzeitvolumen [8]..

Die Hauptmerkmale von Nicht-Ergolin-UAW sind in der Tabelle dargestellt. 1. Nicht-Ergolin-UAW können oral (Pramipexol, Pyribedil, Ropinirol), transdermal (Rotigotin) oder subkutan (Apomorphin) verabreicht werden. Vor nicht allzu langer Zeit wurden langwirksame orale UAW entwickelt, die eine einmal tägliche Einnahme ermöglichten. Diese Arzneimittel halten eine stabilere Plasmakonzentration des Arzneimittels aufrecht, wodurch motorische Schwankungen minimiert werden..

Stimuliert D.3-Subtyp D.2-Rezeptoren, blockiert präsynaptische alpha-2-adrenerge Rezeptoren und trägt zu einer erhöhten noradrenergen Übertragung bei [9]. Stimulation D.3-Subtyp D.2-Rezeptoren im limbischen System sind mit der antidepressiven Wirkung von UAW verbunden. Piribedil, ein Antagonist der alpha-2-adrenergen Rezeptoren, verbessert die noradrenerge Übertragung im Kortex, im limbischen System und im blauen Fleck. Darüber hinaus stimuliert Piribedil durch Erhöhung der Aktivität des noradrenergen Systems die cholinerge Übertragung in der Großhirnrinde, was sich positiv auf Haltung und Gang sowie auf die kognitive Funktion bei Patienten mit Parkinson auswirken kann.

Bindet an periphere und zentrale Rezeptoren, hat eine maximale Affinität zu D.3-Subtyp der Rezeptoren. Das Medikament mit sofortiger Freisetzung wird schnell resorbiert und erreicht nach ein bis zwei Stunden seine maximale Plasmakonzentration. Die Bioverfügbarkeit beträgt 50%. In der Leber durch Cytochrom P450 metabolisiert. Ciprofloxacin, Fluvoxamin und hohe Östrogendosen erhöhen die Konzentration von Ropinirol im Plasma, während der Tabakkonsum sie im Gegenteil reduziert [10]. Das Arzneimittel in Form einer verzögerten Freisetzung unter dem Einfluss von Darmenzymen wird gallertartig, was es ermöglicht, die Freisetzung und Absorption des Arzneimittels unabhängig von der Nahrungsaufnahme innerhalb von 24 Stunden langsam gleichmäßig zu gestalten. Die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bei verlängerter Freisetzung beträgt etwa 50%. Die Pharmakokinetik ist linear. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration beträgt sechs bis zehn Stunden. Vergleichsstudien haben gezeigt, dass eine stabilere Konzentration des Arzneimittels im Blutplasma erreicht wird, wenn das Arzneimittel in Form einer Langzeitwirkung eingenommen wird, verglichen mit der gleichen Dosis des Arzneimittels in Form einer sofortigen Freisetzung, die dreimal täglich eingenommen wird [10]..

Es hat ein niedriges Molekulargewicht und ist sehr fettlöslich, wodurch es in das Stratum Corneum eindringen kann. Die Zubereitung ist eine Silikonklebeform mit einer aluminisierten Polyesterfolienbeschichtung. Das Medikament wird kontinuierlich und proportional zur Oberfläche des Pflasters freigesetzt. Rotigotin hat eine hohe Affinität zu D.3-Rezeptoren, stimuliert 5HT1A-Serotonin und adrenerge Rezeptoren [11]. Die transdermale Absorption beträgt durchschnittlich 46,1 ± 10,6% des gesamten Patch-Gehalts. Sofern sich das Pflaster täglich ändert, bleibt die Plasmakonzentration stabil. Rotigotin wird in der Leber durch Cytochrom P450 metabolisiert, seine Metaboliten werden im Urin ausgeschieden [11].

Nicht-Ergolin-Agonist, der mit D interagiert2- und D.3-Rezeptoren, die hauptsächlich als subkutane Injektionen oder subkutane Infusionen verwendet werden, um Episoden des Herunterfahrens zu stoppen.

Pramipexol (Mirapex) ist ein starker D-Agonist2-Rezeptoren mit maximaler Affinität zum Subtyp D.3-Rezeptoren. Die sofortige Freisetzung von Pramipexol wird schnell resorbiert und erreicht ein bis zwei Stunden nach der Verabreichung oder später, wenn es zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird, eine maximale Konzentration. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 90%. Pramipexol zeichnet sich durch lineare Pharmakokinetik, geringe Bindung an Plasmaproteine ​​(18 F-dopa9) oder Einzelphotonenemissions-Computertomographie mit 2-Beta-Carbomethoxy-3-beta- (4-Iodphenyl) tropan (Beta-CIT) aus [21]. Die Positronenemissionstomographie unter Verwendung von 18 F-Dopa liefert eine Bewertung der Fähigkeit überlebender nigrostriataler Neuronen, DOPA-Decarboxylase einzufangen und Dopaminderivate in Nervenenden zu konservieren. Die Einzelphotonenemissions-Computertomographie unter Verwendung von Beta-CIT schätzt die Anzahl der Dopamintransporter an den verbleibenden Enden der Dopamin-Neuronen. Eine Langzeitstudie zeigte eine Korrelation zwischen dem Grad der Markerabnahme und der Schwere motorischer Störungen bei Parkinson [22]. In der CALM-PD-CIT-Studie wurde eine Abnahme des Dopamintransporters bei Patienten mit PD untersucht, die anfänglich eine Pramipexol- oder Levodopa-Monotherapie erhielten. Es wurde gezeigt, dass die Rate der Abnahme der Beta-CIT-Absorption im Striatum bei Patienten, die Pramipexol einnahmen, im Vergleich zur Gruppe der Patienten, die Levodopa erhielten, signifikant niedriger war [21]..

Die charakteristischsten Nebenwirkungen aller UAW sind Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, posturale Hypotonie, Herzrhythmusstörungen sowie zentrale Nebenwirkungen in Form von Halluzinationen und Psychosen, Schlafstörungen und Anfällen von Tagesmüdigkeit (Tabelle 6). Psychotische Störungen werden häufiger bei älteren und senilen Patienten bei ausgeprägter kognitiver Beeinträchtigung beobachtet. Daher sollten ADR-Patienten mit Vorsicht, in niedrigeren therapeutischen Dosen und mit einer längeren Titrationsdauer der täglichen Dosis verschrieben werden. In den letzten Jahren wurden mögliche Nebenwirkungen von Agonisten in Form der Entwicklung pathologischer Antriebe (Glücksspiel, Kaufsucht, Hypersexualität) diskutiert..

Die Schwere der Nebenwirkungen von UAW hängt vom Behandlungsschema, der Art der verwendeten Medikamente (oder einer Kombination davon) und der individuellen psychophysiologischen und genetischen Konstitution ab [18]..

Übergang von einem ADR zu einem anderen

Trotz der Tatsache, dass nach kontrollierten klinischen Studien die pharmakotherapeutische Wirksamkeit und das Profil der Nebenwirkungen verschiedener UAW ungefähr gleich sind, haben einige Studien gezeigt, dass die Wirksamkeit von Agonisten variieren kann. In dieser Hinsicht wird es manchmal notwendig, den Patienten von einem Agonisten auf einen anderen zu übertragen.

Der Ersatz der UAW erfolgt mit der Entwicklung von unerwünschten Ereignissen, einer Abnahme der Wirkung der Therapie und gegebenenfalls der Korrektur spezifischer nichtmotorischer Symptome (Depression, orthostatische Hypotonie, Schlafstörungen, Restless-Legs-Syndrom usw.)..

Der Übergang kann schrittweise über ein bis zwei Wochen erfolgen, indem die Dosis eines Arzneimittels reduziert wird, bis es vollständig aufgehoben ist, gefolgt von der Einführung eines neuen Agonisten und der Erhöhung seiner Dosis. Es ist diese Rückzugsmethode, die in der täglichen Praxis üblich ist. Bei seiner Anwendung ist jedoch eine gewisse Verschlechterung der Symptome des Parkinsonismus unvermeidlich.

Die zweite Methode besteht darin, den Patienten sofort (am nächsten Tag) in einer äquivalenten Dosis ohne Rückzugszeit von einem Agonisten auf einen anderen zu übertragen. Nach den Ergebnissen einiger weniger Studien ist diese Übersetzungsmethode ebenfalls sicher [23]. Darüber hinaus geht es nicht mit einer vorübergehenden Zunahme der motorischen Symptome einher. In einer offenen klinischen Studie wurde die Sicherheit des schnellen Weges (am nächsten Tag) zu Pramipexol bei 227 Patienten mit Parkinson untersucht, die entweder Bromocriptin, Pergolid oder Ropinirol in Kombination mit Levodopa erhielten [24]. Nach dem Transfer zeigten alle Patienten mit PD eine Verbesserung der Indikatoren der einheitlichen Skala zur Bewertung der Manifestationen der Parkinson-Krankheit (United Parkinson's Disease Rating Scale) um 26-30%, und es war möglich, die tägliche Levodopa-Dosis geringfügig zu reduzieren.

Schließlich besteht die dritte Methode darin, die Dosis des aktuellen UAW mit der schrittweisen Einführung zu verringern und die Dosis eines neuen Agonisten zu erhöhen. Bei dieser Methode werden zwei Agonisten zwei Wochen lang zusammengenommen, und dann wird der erste Agonist durch den zweiten herausgedrückt. In einer großen Studie (n = 1202) haben H. Reichmann et al. fanden heraus, dass unabhängig von den Methoden zur Übertragung von Patienten mit PD von anderen Agonisten auf Pramipexol in allen Fällen eine Verbesserung des Zustands der Patienten auftrat [25].

Die Vorteile einer neuen Generation von UAW im Vergleich zu Levodopa-Arzneimitteln umfassen die folgenden Eigenschaften:

  • direkte Stimulation von Dopaminrezeptoren;
  • mangelnde Konkurrenz mit Nahrungsaminosäuren um Absorption im Darm und Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke;
  • lange Halbwertszeit, die eine stabile und nahezu physiologische Stimulation der Dopaminrezeptoren ermöglicht, wodurch das Risiko von motorischen Schwankungen und Medikamentendyskinesien verringert wird;
  • das Fehlen eines oxidativen Metabolismus von ADR, was wiederum nicht zur Bildung von freien Hydroxylradikalen führt, die die Apoptose von Neuronen beschleunigen können;
  • mögliche neuroprotektive Wirkung;
  • Formulare für die sofortige und schrittweise Freigabe.

Es gibt signifikante Unterschiede zwischen UAW in der Halbwertszeit im Plasma, ihrer Bindung an noradrenerge und serotonerge Rezeptoren. Es gab nur eine direkte Vergleichsstudie zur Wirksamkeit von UAW, in der die Auswirkungen von Pramipexol und Ropinirol auf das neuropsychologische Profil von Patienten mit Parkinson verglichen wurden. In dieser Studie führte Pramipexol zu einer signifikanten Regression des Apathie-Scores [26].

Obwohl die Verwendung mehrerer UAW in der Literatur nicht gleichzeitig in Betracht gezogen wird, können einige Kombinationen wie subkutanes Apomorphin, ein transdermales Rotigotinpflaster und eines der oralen UAW manchmal nützlich sein [27]..

Das Ersetzen eines ADR durch ein anderes ist möglich und sicher, obwohl in den frühen Tagen Nebenwirkungen auftreten können. Das Ergebnis einer scharfen Einstellung des ADR kann ein Rückzug sein. Die vorübergehende Einstellung eines UAW, insbesondere von Pramipexol, kann zu Apathie führen.

Vielversprechend ist eine direkte vergleichende Studie zur Wirksamkeit verschiedener UAW sowie eine weitere Untersuchung der neuroprotektiven Eigenschaften von UAW in der klinischen Praxis und ihrer Auswirkungen auf affektive und kognitive Beeinträchtigungen bei Parkinson. Darüber hinaus ist es von Interesse, die Dynamik verschiedener Arten von Arzneimitteldyskinesien zu untersuchen, während Pramipexol schrittweise freigesetzt wird.

Das Fehlen doppelblinder kontrollierter Vergleichsstudien zu UAW macht es schwierig, die spezifischen Eigenschaften dieser Wirkstoffklasse zu identifizieren. Einige Daten deuten auf Unterschiede in der klinischen Wirkung von UAW bei Patienten mit Parkinson hin.

Für eine vergleichende Bewertung der pharmakotherapeutischen Wirksamkeit verschiedener UAW, der Häufigkeit von Nebenwirkungen der Therapie sowie zur Ermittlung der möglichen Vorteile längerer Formen von UAW ist es erforderlich, kontrollierte Vergleichsstudien mit einer großen Anzahl von Patienten mit Parkinson durchzuführen.

Doppelwirkender Dopaminrezeptor-Agonist: Neue Möglichkeiten für Parkinson-Patienten

Taktische Richtungen der medikamentösen Therapie für die Parkinson-Krankheit (PD) im gegenwärtigen Stadium umfassen die Verwendung von pharmakologischen Mitteln, die verschiedene Teile der Pathogenese der Krankheit beeinflussen. Durch den erfolgreichen Einsatz solcher Taktiken wird die Regulierung der dopaminergen Aktivität auf synaptischer Ebene sowie die Kontrolle der Dopaminsynthese (DA) durch Beeinflussung der nedopaminergen Neurotransmission sichergestellt.

Derzeit gibt es mehrere grundlegende Möglichkeiten, um den DA-Mangel in den Basalganglien eines Patienten mit PD zu füllen: die Verwendung von DA-Vorläufern in Form von Levodopa-Präparaten (Nakom, Madopar, Levokom), die Verwendung von sogenannten DA-Ersatzstoffen, die DA-Rezeptoren stimulieren können (DA-Rezeptoragonisten), und Mittel, die den Abbau von DA (MAO-B- und COMT-Inhibitoren) oder dessen Wiederaufnahme hemmen. Darüber hinaus werden bei der Parkinson-Krankheit Arzneimittel verwendet, die die Aktivität von glutamatergen (NMDA) Rezeptoren (Amantadin) und cholinergen Systemen (Anticholinergika) blockieren..

Trotz der Tatsache, dass Levodopa-Medikamente als die wirksamsten bei der Behandlung von Parkinson angesehen werden, verschieben die meisten Neurologen ihre Ernennung auf einen späteren Zeitpunkt, um die frühe Entwicklung motorischer Schwankungen in Form von Schwankungen der motorischen Aktivität während des Tages und von Medikamentendyskinesien zu vermeiden.

In den letzten Jahren wurden DA-Rezeptoragonisten (ADRs) zunehmend als Arzneimittel der Wahl für die pathogenetische Behandlung verwendet. Auf diese Weise können Sie die Schwere des Ruhetremors, der Rigidität und der Akinesie in einem frühen Stadium der Parkinson-Krankheit verringern und die Ernennung von Levodopa-Medikamenten verzögern.

Derzeit wird eine signifikante Anzahl randomisierter multizentrischer Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit verschiedener UAW im Vergleich zu Levodopa in den frühen Stadien der Krankheit zu bewerten. Sie bestätigen, dass die Verwendung von DA-Agonisten in diesem Stadium (im Vergleich zur Verwendung von Levodopa) das Auftreten von dopaminergen Komplikationen, das Auftreten von Syndromen des "Verschleißes" von Rezeptoren, "Ein-Aus" sowie durch Levodopa verursachte Medikamentendyskinesien verzögert. Dies ist mit einer längeren Stimulation der Dopaminrezeptoren durch ihre Agonisten verbunden, im Gegensatz zur peripheren sogenannten pulsierenden Stimulation der Rezeptoren bei der Verschreibung von Levodopa-Arzneimitteln.

Studien, die in den frühen 70er Jahren des 20. Jahrhunderts durchgeführt wurden, zeigten die Möglichkeit einer direkten stimulierenden Wirkung auf dopaminerge Rezeptoren unter Verwendung von UAW, die in direkter Wechselwirkung mit den prä- und postsynaptischen Rezeptoren des Striatums die Wirkung von Dopamin reproduzieren. In diesem Fall umgeht die pharmakologische Wirkung degenerierende Neuronen und ist nicht mit der Umwandlung von Levodopa-haltigen Arzneimitteln in DA verbunden. ADR ist eine Gruppe von Arzneimitteln mit heterogener chemischer Zusammensetzung, deren Wechselwirkung mit DA-Rezeptoren durch einen Teil der Molekülstruktur bereitgestellt wird, der der Struktur von DA chemisch ähnlich ist.

Die ersten UAW waren Derivate von Ergotamin (Bromocriptin, Lisurid, Pergolid, Cabergolin usw.). Sie wurden vor etwa 30 Jahren hauptsächlich in den späteren Stadien der Krankheit eingesetzt, um die Wirkung von Levodopa zu verstärken.

Später traten Nonergolin-UAW auf, die eine größere Selektivität für einen bestimmten Typ von DA-Rezeptoren und signifikant weniger Nebenwirkungen (Pyribedil, Ropinerol, Pramipexol, Apomorphin) aufweisen..

Die Wirkung von UAW hängt von der Art der DA-Rezeptoren ab, mit denen sie interagieren. Traditionell gibt es zwei Hauptuntertypen von DA-Rezeptoren - D.1 (Untergruppen D.1 und D.5) und D.2 (Untergruppen D.2, D.3 und D.4) und in den letzten Jahren konnten mit molekulargenetischen Methoden mindestens 5 Subtypen isoliert werden. Letztere zeichnen sich durch Lokalisierung auf prä- und postsynaptischen Membranen und Empfindlichkeit gegenüber endogenem Dopamin und ADR aus. Subtyp D-Rezeptoren2 lokalisiert auf cholinergen und GABAergen striatalen Neuronen und Dopamin-Neuronen der Substantia nigra; Subtyp D-Rezeptoren1 - an striatalen Neuronen, die auf den retikulären Teil der Substantia nigra projizieren. Anti-Parkinson-Effekt in Verbindung mit D-Stimulation2-Rezeptoren. Dopaminerge Neuronen haben präsynaptische Autorezeptoren, die die Neuronenaktivität, die Dopaminsynthese und die Freisetzung beeinflussen. Die Rolle der Autorezeptoren wird von den Rezeptoren D wahrgenommen2 und D.3. Es wird angenommen, dass die neuroprotektive Wirkung von ADR mit ihrer Aktivierung verbunden ist..

Bei der Parkinson-Krankheit ändert sich der Funktionszustand der DA-Rezeptoren allmählich. Im Anfangsstadium der Krankheit nimmt die Menge an präsynaptischem D ab2-Rezeptoren in Neuronen der Substantia nigra, aber Denervationsüberempfindlichkeit von postsynaptischen Rezeptoren im Striatum entwickelt sich.

UAW interagieren direkt mit prä- und postsynaptischen Rezeptoren. Die meisten der derzeit verwendeten Medikamente sind Derivate von Ergotamin. Diese Medikamente wirken nicht nur auf Dopamin, sondern auch auf Noradrenalin und Serotoninrezeptoren.

Die Antiparkinson-Wirkung von DA-Agonisten ist mit der Stimulation von D verbunden2-Rezeptoren. Anfänglich wurden DA-Agonisten nur in Kombination mit Levodopa mit dem Auftreten motorischer Schwankungen verwendet. Eine zunehmende Menge experimenteller und klinischer Daten zeigt jedoch, dass diese Arzneimittel auch für die anfängliche symptomatische Therapie in den frühen Stadien der Parkinson-Krankheit verwendet werden sollten, um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, die mit einer längeren Anwendung von Levodopa verbunden sind. Im Gegensatz zu Levodopa, dessen Wirkung mit der Degeneration von Nigrostriatalneuronen kürzer wird, sorgen Agonisten mit einer langen Halbwertszeit für eine langfristig gleichmäßige physiologische Stimulation der DA-Rezeptoren, wodurch die Entwicklung von Schwankungen und Dyskinesien verhindert oder korrigiert werden kann.

Es wurde festgestellt, dass sich die Wirksamkeit von UAW der Wirksamkeit von Levodopa-Arzneimitteln nähert, insbesondere in den frühen Stadien der Krankheit; Sie bieten Patienten eine höhere Lebensqualität als andere Anti-Parkinson-Medikamente und ermöglichen einen längeren Zeitraum (manchmal bis zu 2-3 Jahre oder länger), um die Ernennung von Levodopa zu verzögern. Diese Tatsache spiegelte sich in der jüngsten Ausgabe der Empfehlungen der American Academy of Neurology zur Behandlung der Parkinson-Krankheit wider, wonach empfohlen wird, DA-Agonisten ab dem Anfangsstadium der Krankheit als Monotherapie zu verwenden (C. W. Olanow et al., 2001). Im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit, wenn es zur Aufrechterhaltung des optimalen Funktionszustands des Patienten erforderlich wird, Levodopa-Medikamente zu verschreiben, können Sie sich durch die Einnahme von ADR auf die Mindestdosis von Levodopa beschränken. Eine ziemlich starke Anti-Tremor-Aktivität gehört auch zu den spezifischen Merkmalen der Wirkung von ADR, was es ermöglicht, sie bei der schwer zu behandelnden zitternden Form der Parkinson-Krankheit effektiv einzusetzen. DA-Agonisten werden normalerweise in allen Stadien der Parkinson-Krankheit zur Behandlung des ersten Stadiums verschrieben, wodurch die unvermeidliche Anwendung der Levodopa-Therapie verzögert werden kann.

Bei Patienten mit bereits entwickelten levodopausalen Schwankungen reduzieren UAW die Dauer von „Aus“ -Perioden und verbessern den Funktionszustand von Patienten signifikant. Eine weitere wichtige Indikation für die Ernennung von Agonisten im späten Stadium der Parkinson-Krankheit ist das Auftreten von Levodopa-induzierten Dyskinesien. Die Ernennung oder Erhöhung der ADR-Dosis mit einer Verringerung der Levodopa-Dosis kann die Dyskinesie verringern, ohne den Antiparkinson-Effekt zu beeinträchtigen und sogar zu optimieren. UAW korrigieren erfolgreich eine so schwerwiegende Komplikation der Levodopa-Therapie wie eine schmerzhafte Dystonie in der Nacht oder am Morgen.

Die Möglichkeit, die Behandlung mit UAW und die Verabreichung von Levodopa-Arzneimitteln nur dann zu beginnen, wenn die Monotherapie mit UAW nicht mehr wirksam ist, hat mehrere Gründe:

  1. Die Antiparkinson-Wirkung von ADR ist der Placebo-Wirkung überlegen und in den frühen Stadien der Parkinson-Krankheit mit der Wirkung von Levodopa-Arzneimitteln vergleichbar.
  2. Im Frühstadium der Parkinson-Krankheit wirkt sich die ADR-Monotherapie langfristig positiv aus..
  3. Bei Verwendung von ADR im Vergleich zu Levodopa-Medikamenten wird das Risiko motorischer Komplikationen verringert.
  4. Die Zugabe von Levodopa-Medikamenten zu ADR führt zu einer größeren klinischen Wirkung im Vergleich zur alleinigen Einnahme von Levodopa-Medikamenten, während das Risiko und die Schwere motorischer Komplikationen verringert werden.
  5. UAW haben eine potenzielle neuroprotektive Wirkung.

Derzeit führt der Fortschritt der Neuropharmakologie zur Synthese von immer mehr neuen Vertretern von UAW, die eine höhere Affinität für bestimmte Rezeptorklassen aufweisen und daher eine selektivere Wirkung auf bestimmte klinische Manifestationen des Parkinsonismus haben. Dies ermöglicht es uns, vernünftigen Optimismus hinsichtlich der Zukunftsaussichten für die differenzierte Verwendung einzelner UAW für verschiedene Formen des idiopathischen Parkinsonismus und insbesondere für Manifestationen im jungen und mittleren Alter auszudrücken..

Pharmakologische Unterschiede zwischen UAW sind auf die Selektivität der Wirkungen auf verschiedene Rezeptorsubtypen zurückzuführen (Schema 1).

Wie aus dem Schema ersichtlich ist, beruht die Antiparkinson-Wirkung von UAW auf ihrer Wirkung auf D.2-Rezeptoren, von denen einige auf D wirken3-Rezeptoren und nur wenige - zu den zentralen noradrenergen Systemen, deren Aktivität bei der Parkinson-Krankheit abnimmt. Der einzige Agonist von DA-Rezeptoren, der die Aktivität des dopaminergen und noradrenergen Systems erhöht (blauer Fleck), ist Pronoran (Pyribedil) (Schema 2)..

Zahlreiche multizentrische Studien haben gezeigt, dass Pronoran bei der Behandlung schwerwiegender motorischer Störungen bei Parkinson wirksam ist und durch einen Dopaminmangel sowie die sogenannten nichtmotorischen Symptome der Krankheit verursacht wird, die durch einen Mangel an Noradrenalin verursacht werden (z. B. Haltungs- und Gangstörungen, verminderte Stimmung, Schläfrigkeit und kognitive Beeinträchtigung). Pramipexol und Ropinerol stimulieren selektiv D.2/ D.3-Rezeptoren, während Pergolid und Cabergolin stimulieren und D.2/ D.3-Rezeptoren und Serotoninrezeptoren. Gleichzeitig stellte sich heraus, dass Pronoran der einzige Dopaminagonist ist, der eine dosisabhängige Erhöhung der Aktivität von Noradrenalin bewirkt, gefolgt von einer Erhöhung der Aktivität von Acetylcholin sowohl im frontalen Cortex als auch im Hippocampus. Dieser einzigartige Wirkungsmechanismus von Pronoran wird durch Blockieren von α realisiert2-präsynaptische adrenerge Rezeptoren, die die Freisetzung von Noradrenalin im blauen Fleck, im Kortex und im limbischen System erhöhen. Darüber hinaus stimuliert Pronoran durch Erhöhung der Aktivität des noradrenergen Systems die cholinerge Übertragung in der Großhirnrinde, was bei Patienten mit Parkinson zu einer klinischen Verbesserung der Haltung und des Gangs sowie zu kognitiven Funktionen und Aufmerksamkeit führt. Pronoran ist auch in der Lage, die Schwere der Depression zu verringern, was zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten beiträgt.

Die Evidenzbasis für die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels bei Parkinson ist derzeit recht massiv. Die Wirksamkeit von Pronoran in allen Stadien des klinischen Verlaufs der Parkinson-Krankheit wurde nachgewiesen.

So wurde in der multizentrischen doppelblinden und placebokontrollierten Regain-Studie gezeigt, dass Pronoran in einer Dosis von 3-6 Tabletten / Tag (150-300 mg) bei 400 Patienten mit De-novo-PD den UPDRS-III-Score um 17% verbesserte. Darüber hinaus benötigten 84% der Patienten während der 6-monatigen Therapie keine zusätzliche Verschreibung von Levodopa-haltigen Arzneimitteln (Abb. 1), was das Risiko für Dyskinesien verringert. Dies ist besonders wichtig bei der Wahl der Therapie für Patienten im jungen und mittleren Alter..

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pronoran wird auch in der russischen multizentrischen Studie gezeigt, in der die Möglichkeit der Verwendung des Arzneimittels in Kombination mit Parkinson-Arzneimitteln, die kein Levodopa enthalten, bei Patienten in frühen Stadien der Parkinson-Krankheit bewertet wurde (N. N. Yakhno et al., 2004). Es wurde festgestellt, dass Pronoran die Schwere sowohl motorischer als auch nichtmotorischer Symptome bei Parkinson signifikant verringert, insbesondere die kognitiven Funktionen verbessert und die Schwere von Depressionen verringert. Das Arzneimittel weist eine gute klinische und biologische Verträglichkeit auf: Übelkeit in den ersten Tagen nach Beginn des Arzneimittels wurde nur in 14,3% der Fälle beobachtet und durch Einnahme von Domperidon (Motilium) gestoppt, und die Häufigkeit des Arzneimittelentzugs aufgrund der Entwicklung von Nebenwirkungen war sehr gering und betrug 1,9%.

Ein besonderer Platz bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Pronoran ist die Erfahrung der kombinierten Anwendung des Arzneimittels in Kombination mit Levodopa. Es wurde gezeigt, dass es sinnvoll ist, Pronoran in einem frühen Stadium der Behandlung mit Levodopa (mit einer Dauer von weniger als 2 Jahren) zu verschreiben, wenn Levodopa in einer Dosis von ≤ 600 mg / Tag nicht wirksam genug war. Die Pronoran-Dosis wurde allmählich erhöht, so dass sie in der 5. Woche 150 mg / Tag (50 mg 3-mal täglich) betrug und 6 Monate lang wirksam und unverändert blieb.

Es ist bekannt, dass einige Jahre nach Beginn der Einnahme von Levodopa Komplikationen in Form von motorischen Störungen auftreten (Dyskinesie, Schwankungen der motorischen Aktivität, Symptome einer Abnahme der Wirkung usw.). Es wird angenommen, dass die Ursache für Dyskinesien bei Parkinson eine Abnahme der Aktivität des noradrenergen Systems ist. Deshalb ist Pronoran ein einzigartiger D-Agonist2/ D.3-Rezeptoren mit α2-Die noradrenerge Aktivität ist bei der Behandlung von Dyskinesien sehr zuverlässig (P. Jenner, 2002)..

Über 30 Jahre Pronoran in den führenden Parkinson-Zentren der Welt nahmen mehr als 10 000 Patienten mit Parkinson an pharmakologischen und klinischen Studien teil. Unter den UAW ist Pronoran das sicherste Medikament (T. Malone, V. R. Pearce, 1999; N. V. Fedorova, 2002). Es wurde gezeigt, dass Pronoran die Manifestationen der drei Hauptsymptome der Parkinson-Krankheit wirksam reduziert, wenn es in der Monotherapie angewendet wird (M. Ziegler et al., 1999) (Abb. 2)..

Die hohe Wirksamkeit von Pronon in Kombination mit Levodopa sowohl im frühen als auch im späten Stadium der Behandlung wurde ebenfalls nachgewiesen. Darüber hinaus ist dieses Medikament bei der Behandlung von Symptomen wirksam, die unempfindlich gegenüber einer Levodopa-Therapie sind (beeinträchtigte Haltung und Gangart)..

Da Pronoran eine Nicht-Ergolin-UAW ist, verursacht es keine Nebenwirkungen wie DA-Agonisten aus der Gruppe der Ergotaminderivate wie Bromocriptin (z. B. pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrose, Raynaud-Syndrom oder Erythromelalgie). Darüber hinaus eine einzigartige Kombination von Aktivität gegen D.2/ D.3-Rezeptoren sowie α2-Die noradrenerge Aktivität eliminiert die Nebenwirkungen anderer DA-Agonisten.

Orthostatische Hypotonie ist bekanntermaßen eine der häufigsten Nebenwirkungen von Dopamin. Darüber hinaus kann es aufgrund des Fortschreitens des Blutdrucks aufgrund einer Abnahme der Aktivität zentraler noradrenerger Strukturen auftreten. Besonders schwerwiegende Folgen einer orthostatischen Hypotonie können sein, wenn sie mit Erstarrung und Stürzen verbunden ist. Kooperative Studien zeigen, dass Pronoran aufgrund seines α2-noradrenerge Eigenschaften, erhöhen die Aktivität des sympathischen Nervensystems und reduzieren die Manifestationen einer orthostatischen Hypotonie.

Darüber hinaus ist es während der Einnahme von Dopamin- und Levodopa-Agonisten möglich, die Tagesmüdigkeit zu erhöhen, die häufig bei Parkinson-Patienten auftritt. Der Schweregrad der Schläfrigkeit reicht von leicht bis schwer. Die Ursache für Schläfrigkeit kann die Krankheit selbst oder Anti-Parkinson-Medikamente sein. Aufgrund langjähriger Erfahrung mit Pronon sowie klinischer Studien mit diesem Medikament, an denen mehr als 10 000 Personen teilnahmen, gelangte die Europäische Arzneimittel-Agentur jedoch zu dem Schluss, dass das Einschlafrisiko bei der Einnahme von Pronon geringer ist als bei der Einnahme anderer DA-Agonisten.

Pronoran als einzigartiges Medikament mit doppeltem Wirkmechanismus als Agonist von postsynaptischem D.2/ D.3-Rezeptoren und präsynaptischer α-Antagonist2-Rezeptoren von Noradrenalin wirken nicht nur empfindlich, sondern auch unempfindlich gegenüber Levodopa-Symptomen der Parkinson-Krankheit. Darüber hinaus erhöht es die Wachsamkeit. In dieser Hinsicht verhindert Pronoran Schläfrigkeit und Einschlafattacken, die häufig bei der Verschreibung anderer DA-Agonisten auftreten.

Besonders hervorzuheben sind die Ergebnisse einer Studie zur Wirksamkeit von Pronoran bei altersbedingten Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen. Es wurde gezeigt, dass Pronoran in einer Dosis von 50 mg / Tag über 3 Monate die kognitive Funktion bei 63,3% der Patienten mit leichten Gedächtnisstörungen signifikant verbessert (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001)..

Daher kann Pronoran für die Behandlung von Patienten mit PD als First-Line-Medikament sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Levodopa empfohlen werden.

Dopaminrezeptoragonisten Medikamente

Dopamin ist ein Katecholamin, das eine direkte Vorstufe von Noradrenalin ist. Seine Wirkungen im Körper stehen in direktem Zusammenhang mit den Wirkungen auf alpha, beta adrenerge und dopaminerge Rezeptoren. Wenn diese Rezeptoren stimuliert werden, steigt der cAMP-Spiegel an, was den Eintritt von Kalzium in die Zelle verbessert..

Die Menge an Dopamin bestimmt, welche Art von Rezeptor hauptsächlich von ihm stimuliert wird. Niedrige Dosen (0,5-1,5 μg / kg pro 1 min) stimulieren hauptsächlich dopaminerge Rezeptoren. Moderate Dosen (2-4 µg / kg pro 1 min) wirken hauptsächlich auf myokardiale b1-Rezeptoren. Infolgedessen nehmen die Stärke und Häufigkeit der Kontraktionen der letzteren zu, was zu einer Erhöhung des Herzzeitvolumens führt.

Bei einer Infusionsrate von 5-10 μg / kg pro 1 min überwiegt die Stimulation von a-Rezeptoren. Dies führt zu peripherer Vasokonstriktion und erhöhtem Blutdruck. Wenn die Dosis in 1 min 20 µg / kg überschreitet, überwiegt der vasokonstriktorische a-Effekt gegenüber dem b1-Effekt.

Dopaminrezeptoragonisten stimulieren Dopaminrezeptoren. Sie wirken auf postsynaptische Rezeptoren im Striatum und ermöglichen dessen Funktion unabhängig vom Enzymsystem für die Dopaminsynthese in präsynaptischen Neuronen, beginnend in der schwarzen Substanz. Die Agonistenhalbwertszeit ist groß.

Sie erhöhen den Dopaminspiegel selbst nicht und sind spezifisch für bestimmte Subtypen von Dopaminrezeptoren. Außerdem fehlen ihnen die Eigenschaften von Noradrenalin und Serotonin. Von diesen Agonisten sind in den USA nur Bromocriptin und Pergolid offiziell erhältlich..

a) Toxikokinetik von Dopaminrezeptor-Stimulanzien (Agonisten):

- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Natriumbicarbonat inaktiviert sowohl Dopamin als auch Dobutamin. Durch gründliches Waschen der Gefäße zur intravenösen Infusion kann dieses Problem vermieden werden. Die jüngste Einführung von Betablockern verringert die Wirksamkeit von Dopamin.

- Schwangerschaft. Keines der in der folgenden Tabelle aufgeführten Mittel wird während der Schwangerschaft empfohlen, es sei denn, es kann garantiert werden, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus überwiegt..

b) Das klinische Bild einer Vergiftung durch Stimulanzien von Dopaminrezeptoren:

- Hypovolämie. Hypovolämie kann eine der Hauptursachen für ein niedriges Herzzeitvolumen sein. Die intensive Anwendung von Diuretika ist möglicherweise für diesen Zustand prädisponiert. Bevor Sie Dopamin verschreiben, müssen Sie den Wasserhaushalt des Körpers anpassen.

- Akuter Myokardinfarkt. Dopamin kann die Kontraktilität des Myokards stimulieren und dadurch den Sauerstoffverbrauch erhöhen. Dies droht wiederum, den Infarktbereich zu erweitern.

- Verwendung bei Herzklappenfehlern. Bei Patienten mit schweren Fehlbildungen der Lungen- oder Aortenklappe kann eine Dopaminstimulation der Herzkontraktilität den Blutdurchgang behindern..

- Transsudation von Dopamin. Die Extravasation von Dopamin aus Blutgefäßen in das umgebende Gewebe ist mit Nekrose und Abstoßung nekrotischer Stellen behaftet. Die Infusion wird normalerweise in einer zentralen oder einer anderen großen Vene durchgeführt. Wenn eine Transsudation innerhalb von 12 Stunden nach Beginn auftritt, sollte Phentolamin (Regitin) subkutan in den betroffenen Bereich injiziert werden.

- Okklusive Gefäßerkrankung. Änderungen der Hautfarbe, Empfindlichkeit und Temperatur der Gliedmaßen des Patienten müssen sorgfältig überwacht werden. Die Infusion sollte wie angegeben reduziert oder abgebrochen werden.

- Phäochromozytom. Dopamin ist bei Patienten mit diagnostiziertem oder vermutetem Phäochromozytom aufgrund der möglichen Entwicklung einer schweren Hypertonie kontraindiziert..

- Eisen und Dopamin D.2-Rezeptoren. Eisen moduliert die Arbeit von D2-Rezeptoren und ist ein wesentlicher Bestandteil davon. Sein niedriger Serumspiegel, der zur Unterfunktion von D2-Rezeptoren führt, birgt ein erhöhtes Risiko für Akathisie bei Patienten, die Antipsychotika einnehmen.

- Dopaminrezeptoragonisten bei Parkinson. Bromocriptin (Parlodel), Lysergid und Pergolid (Reppach) sind dopaminerge Agonisten, die von Mutterkorn abgeleitet sind. Sie werden schnell im Verdauungstrakt resorbiert und von der Leber signifikant metabolisiert..

Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 7 für Bromocriptin, 2 für Lysergid und mehr als 7 Stunden für Pergolid. Alle 3 Substanzen stimulieren D2-Rezeptoren, und Pergolid wirkt auch auf D1-Rezeptoren. Die klinische Bedeutung dieses Unterschieds ist unklar. Alle 3 Mittel können Verwirrung, Halluzinationen, Paranoia, Übelkeit und Erbrechen verursachen. Zusätzlich können diese Mutterkornalkaloide zu peripherer Ischämie führen..

Bromocriptin verursachte in seltenen Fällen eine Pleura-, Lungen- oder retroperitoneale Fibrose. Ein ähnlicher Effekt ist bei Verwendung hoher Dosen und anderer Mutterkornalkaloide möglich. Alle 3 genannten Substanzen führten auch zu einer posturalen Hypotonie..

- Pleura- und Lungenerkrankung. Pleura- und Lungenerkrankungen (PPS) können bei Behandlung mit Bromocriptin, Mesulergin, Lisurid und Cabergolin auftreten. Sie sind alle Dopaminagonisten. Andere Mutterkornalkaloide mit einer ähnlichen Molekülstruktur: Metisergid, Ergotamin und Bromocriptin - sind mit der Entwicklung von PLL und retroperitonealer Fibrose verbunden.

Alle diese Substanzen sind tetracyclische Verbindungen. Die meisten Patienten, die während der Bromocriptin-Therapie PBS entwickelten, erhielten lange Zeit (> 6 Monate) hohe Dosen (> 20 mg). Häufige Symptome von PCB sind Atemnot, pleuritische Schmerzen und unproduktiver Husten.

Dopaminagonisten. Neue Aspekte der Anwendung bei Parkinson.

In den letzten zehn Jahren wurden aktive Medikamente entwickelt, die eine stabile dopaminerge Wirkung haben würden. Als Ergebnis wurde das Konzept der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation geboren. Es ist bereits heute bekannt, dass kurz wirkende dopaminerge Arzneimittel zwar schnell schwere Dyskinesien verursachen, die Verabreichung von Arzneimitteln mit einer längeren Wirkdauer in ähnlich wirksamen Dosen jedoch selten mit Dyskinesien einhergeht oder diese Behandlungskomplikationen sogar ganz beseitigt. Die Forschung ist im Gange, um herauszufinden, wie stabile Plasmadopaminspiegel effektiv genutzt werden können, um echte klinische Vorteile zu erzielen. In dieser Hinsicht verdienen neue Dosierungsformen von Dopaminagonisten mit modifizierter Freisetzung des Wirkstoffs besondere Aufmerksamkeit..

Zusätzlich zu den motorischen Symptomen haben andere, die nicht mit der motorischen Funktion assoziiert sind, einen geringeren und möglicherweise größeren Einfluss auf die Lebensqualität von Patienten mit Parkinson. Diese sogenannten nichtmotorischen Symptome dominieren das klinische Bild bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien der Parkinson-Krankheit und tragen wesentlich zur Schwere der Behinderung, zur Beeinträchtigung der Qualität und zur Verringerung der Lebenserwartung der Patienten bei. Trotzdem werden die nichtmotorischen Symptome der Parkinson-Krankheit häufig nicht erkannt und dementsprechend nicht richtig eingestellt. Die Behandlung solcher Symptome sollte umfassend sein und in allen Stadien der Parkinson-Krankheit durchgeführt werden. Es werden große Hoffnungen auf die Dosierungsformen von Dopaminagonisten mit modifizierter Freisetzung gesetzt, die motorische Schwankungen und das Risiko von Dyskinesien weiter reduzieren können.

Die Behandlung der Parkinson-Krankheit bestand lange Zeit hauptsächlich in der Verbesserung der motorischen Manifestationen der Krankheit. Moderne Medikamente gegen Levodopa und Dopaminagonisten über viele Jahre können bei den meisten Patienten eine angemessene Korrektur solcher Symptome bewirken. Es ist jedoch bereits heute bewiesen, dass eine erfolgreiche Behandlung eines Patienten mit Parkinson ohne eine ordnungsgemäße Korrektur nichtmotorischer Symptome nicht möglich ist. Ihre genaue Diagnose ist oft schwierig, da organische und nichtmotorische Symptome der Parkinson-Krankheit auftreten. Beispielsweise kann bei einem PD-Patienten mit geringer körperlicher Aktivität, emotionaler Armut und sexueller Dysfunktion leicht eine Depression diagnostiziert werden, obwohl diese Symptome eine Manifestation einer neurologischen Erkrankung und keine psychische Störung sind..

Etwa die Hälfte aller Patienten mit Parkinson leidet an Depressionen. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass dieses Symptom eine Folge der Parkinson-Krankheit ist und nicht mit einer emotionalen Reaktion auf eine Abnahme der motorischen Funktion verbunden ist. Es muss betont werden, dass Depressionen bei Patienten mit Parkinson genauso schwerwiegend sein können wie bei primärpsychiatrischen Patienten, sich jedoch qualitativ unterscheiden. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden neurologisch gesunde Patienten mit Depressionen und PD-Patienten mit Depressionen verglichen.
Infolgedessen wurde festgestellt, dass in der BP-Gruppe Symptome wie Traurigkeit, Verlust der Fähigkeit, das Leben zu genießen, Schuldgefühle und verminderte Vitalität weniger ausgeprägt waren.

Interessant ist auch das folgende Muster: 70% der Patienten mit Parkinson und vorbestehender Depression entwickeln anschließend eine Angststörung, und 90% der Patienten mit Parkinson und bereits bestehender Angststörung entwickeln anschließend eine Depression.

Neben Depressionen wird die Lebensqualität von Patienten mit Parkinson durch kognitive Beeinträchtigungen erheblich beeinträchtigt. Dazu gehören langsame Reaktionszeiten, Funktionsstörungen der Exekutive, Gedächtnisverlust und Demenz. Letzteres entwickelt sich bei 20-40% aller Patienten mit Parkinson, während zuerst langsames Denken, dann Schwierigkeiten mit abstraktem Denken, Gedächtnis und Verhaltenskontrolle auftreten.

Trotz ihrer signifikanten Prävalenz werden nichtmotorische Symptome bei 50% der neurologischen Konsultationen nicht erkannt. In einer Studie von Shulman et al. Patienten mit Parkinson wurden zunächst gebeten, eine Reihe von Fragebögen auszufüllen, um Angstzustände, Depressionen und andere Störungen zu diagnostizieren. Anschließend wurden sie zu einer Konsultation mit einem Neurologen überwiesen.


Es stellte sich heraus, dass die Probleme
• mit Depressionen hatte 44%,
• Die Angststörung lag bei 39%
• Schlafstörungen bei 43% der Patienten

Die Genauigkeit der Diagnose dieser Zustände durch den behandelnden Neurologen war sehr gering:
• 21% bei Depressionen,
• 19% bei Angststörungen
• 39% bei Schlafstörungen.

(.) Dank der Einführung neuer Behandlungen steigen die Lebenserwartung und das Durchschnittsalter von Patienten mit Parkinson. Daher sollte das Screening auf nichtmotorische Symptome der Parkinson-Krankheit Teil des routinemäßigen klinischen Managements dieser Pathologie sein..

Da Depressionen bei Parkinson anderer Natur sind, sind Standardansätze für ihre Behandlung nicht immer wirksam. In dieser Hinsicht ist die Verwendung von Dopaminagonisten, insbesondere Pramipexol, vielversprechend..

In klinischen Studien wurde festgestellt, dass Pramipexol nicht nur die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit verbessert, sondern auch eine ausgeprägte antidepressive Wirkung zeigt. Patienten mit motorischen Komplikationen nahmen jedoch an diesen Studien teil, sodass eine Verringerung der Depressionssymptome eine Verbesserung der motorischen Symptome während der Behandlung darstellen könnte. Um dieses Problem besser zu verstehen, führten wir eine randomisierte Studie durch, in der wir die Wirkungen eines Dopaminagonisten Pramipexol und eines serotonergen Antidepressivums Sertralin bei Patienten mit Parkinson ohne motorische Komplikationen untersuchten. In sieben klinischen Zentren in Italien erhielten 76 ambulante Patienten mit Parkinson und schwerer Depression, jedoch ohne motorische Schwankungen und Dyskinesien in der Vorgeschichte, Pramipexol 1,5-4,5 mg / Tag oder Sertralin 50 mg / Tag. Nach 12-wöchiger Behandlung verbesserte sich der Hamilton Depression Rating Score (HAM-D) in beiden Gruppen, aber es gab signifikant mehr Patienten in der Pramipexol-Gruppe, die die Depression vollständig abbrachen (60,5 gegenüber 27,3% in der Sertralin-Gruppe; p = 0,006).
Pramipexol wurde gut vertragen - kein einziger Patient unterbrach die Behandlung mit diesem Medikament, während in der Sertralin-Gruppe 14,7% dieser Patienten waren. Trotz des Fehlens motorischer Komplikationen bei Patienten trat in der Gruppe der mit Pramipexol behandelten Patienten eine signifikante Verbesserung des motorischen Scores auf der UPDRS-Skala auf. Somit zeigte diese Studie, dass Pramipexol bei Patienten mit Parkinson eine vorteilhafte Alternative zu Antidepressiva darstellt.

Die Parkinson-Krankheit ist eine chronisch fortschreitende Krankheit, und in späteren Stadien wird die Behandlung motorischer und anderer Manifestationen der Parkinson-Krankheit immer komplexer. In diesem Fall kann durch die frühzeitige Ernennung von Dopaminagonisten nicht nur die Entwicklung von Levodopa-induzierten motorischen Schwankungen und Dyskinesien verzögert werden, sondern auch die Häufigkeit der morgendlichen Lethargie und der damit verbundenen nichtmotorischen Symptome verringert werden. In dieser Hinsicht können Dosierungsformen von Dopaminagonisten mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffs ein qualitativ neues Maß an medizinischer Versorgung für PD-Patienten bieten. Die offensichtlichen Vorteile solcher Arzneimittel sind stabilere Plasmadopaminkonzentrationen im Laufe des Tages, ein einfaches Dosierungsschema und dementsprechend eine hohe Einhaltung der Behandlung durch den Patienten.

Dopaminagonisten sind Verbindungen, die Dopaminrezeptoren aktivieren und so die Wirkung des Dopamin-Neurotransmitters nachahmen. Diese Medikamente werden zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, einiger Hypophysentumoren (Prolaktinome) und des Restless-Legs-Syndroms eingesetzt. Der einzige Dopaminagonist, der bei oraler Einnahme aktiv war, war lange Zeit Cabergolin. Kürzlich wurde jedoch berichtet, dass Cabergolin bei Patienten mit Parkinson schwere Mitralinsuffizienz verursachen kann, gefolgt von einem kardiogenen Schock, der zum Tod führt. Am vielversprechendsten ist derzeit die Verwendung neuer Dosierungsformen mit einer modifizierten Freisetzung von Nicht-Ergolin-Dopamin-Agonisten wie Ropinirol und Pramipexol.

Theoretisch hat die Verabreichung von Dopaminagonisten mit einer langen Eliminationshalbwertszeit die folgenden Vorteile:

• Einfache Verabreichung - 1 Mal pro Tag, wodurch die Einhaltung der Behandlung durch den Patienten verbessert wird

• Verbesserte Toleranz aufgrund einer schnelleren Desensibilisierung peripherer dopaminerger Rezeptoren (weniger Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt), einer geringeren Auswirkung der Spitzenkonzentration (weniger ausgeprägte Schläfrigkeit) und einer geringeren Amplitude von Schwankungen der Plasmakonzentration und daher einer geringeren Pulsstimulation der Rezeptoren (geringeres motorisches Risiko) Komplikationen - Schwankungen und Dyskinesien sowie psychiatrische Nebenwirkungen)

• Verbesserte Effizienz, insbesondere in den Nacht- und frühen Morgenstunden.

Andererseits kann das theoretische Risiko nicht ausgeschlossen werden, dass der Einsatz langwirksamer Arzneimittel zu einer übermäßigen Desensibilisierung der Dopaminrezeptoren und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann. Die erste veröffentlichte Studie zeigte jedoch, dass solche Dosierungsformen hochwirksam sind..

Ein innovatives Pramipexol-Abgabesystem wurde seit langem entwickelt. Die Wahl von Pramipexol unter anderen Dopaminagonisten für die Entwicklung des Systems beruht auf seinem einzigartigen pharmakologischen Profil - dieses Medikament ist ein vollständiger Agonist und weist eine hohe Selektivität für die Familie der Dopaminrezeptoren des zweiten Typs (D2) auf..
Das Fördersystem arbeitet nach dem Prinzip einer osmotischen Pumpe. Im Gegensatz zu anderen ähnlichen Systemen, die vorgeformte Öffnungen für die Freisetzung des Wirkstoffs erfordern, weist das Pramipexol-Abgabesystem eine Membran mit kontrollierter Porosität auf, die durch wasserlösliche Poren bereitgestellt wird. Bei Kontakt mit Wasser (wenn es in den Magen gelangt) lösen sich Hilfsstoffe auf, was in situ zur Bildung einer mikroporösen Membran führt. Danach tritt Wasser in den Kern der Kapsel ein und löst Pramipexol auf seiner Oberfläche auf. Innerhalb des Systems wird ein stabiler osmotischer Druck erzeugt, der die Lösung des Wirkstoffs durch die Mikroporen herausdrückt. Die Abgaberate von Pramipexol wird hauptsächlich durch die Größe des Lochs gesteuert. Die Freisetzungsrate bleibt konstant, bis sich Pramipexol vollständig aufgelöst hat, und nimmt dann allmählich ab, wenn seine Konzentration im Kern abnimmt.

Pharmakokinetische Studien mit dem neuen Pramipexol-Abgabesystem zeigten, dass es mit einer Einzeldosis pro Tag eine stabile therapeutische Konzentration des Wirkstoffs im Plasma unabhängig von der Nahrungsaufnahme aufrechterhalten kann.

CF bedeutet zur Behandlung von Krankheiten in der Geburtshilfe und Gynäkologie. Dopaminrezeptoragonisten

Der Wirkungsmechanismus und die pharmakologischen Wirkungen

Pharmakokinetik

In die Therapie geben

Nebenwirkungen und Warnungen

Kontraindikationen

Hirnischämie - Insuffizienz (Hypoxie) oder vollständige Unterbrechung (Anoxie) der Sauerstoffversorgung des Gehirns. Hypoxisch-ischämische Hirnschäden bei Neugeborenen sind eines der dringenden Probleme der perinatalen Neurologie.

Endometriumpolyp (PE) - eine gutartige, knotige Form, die sich über die Endometriumoberfläche erhebt und aus Endometriumdrüsen und Stroma besteht. Letzteres enthält in der Regel fokale faserige Veränderungen und dickwandige Blutgefäße.

Endometriumhyperplasie (GE) - nichtphysiologische Proliferation des Endometriums, begleitet von einer strukturellen Umlagerung der Drüsen- und in geringerem Maße der Stromakomponenten des Endometriums.

HIV-Infektion - eine anthroponotische Infektion, die durch eine fortschreitende Schädigung des Immunsystems gekennzeichnet ist und zur Entwicklung eines erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) und zum Tod durch Sekundärkrankheiten führt.

Die Geschichte der Untersuchung von Gestagenen reicht bis zum Ende des 19. Jahrhunderts zurück, als nachgewiesen wurde, dass das Corpus luteum den Eisprung unterdrückt, und Gestagene wurden zu Beginn des 20. Jahrhunderts verwendet, nachdem 1934 das natürliche Gestagen Progesteron isoliert worden war. In den frühen 50ern. Es wurden synthetische Gestagene erhalten (in.

Exozervizitis ist eine infektiöse und entzündliche Erkrankung des vaginalen Teils des Gebärmutterhalses. Endozervizitis - eine infektiöse und entzündliche Erkrankung der Schleimhaut des Gebärmutterhalskanals.

Eierstockkrebs macht 4-6% aller bösartigen Tumoren bei Frauen aus und belegt den 7. Platz in der Häufigkeit unter allen onkologischen Erkrankungen und den 3. Platz unter den onkogynekologischen.

Dopamin

Die dopaminerge Theorie der Pathogenese der Schizophrenie war im letzten Viertel des 20. Jahrhunderts populär. Es erscheint wichtig, den Leser mit den wichtigsten Bestimmungen der modernen Dopamin-Doktrin vertraut zu machen.

Dopamin ist nicht nur eine Vorstufe von Noradrenalin, sondern wirkt auch als Überträger. Die Lokalisation von Dopamin im Nervensystem unterscheidet sich von der Lokalisation anderer Katecholamine: Noradrenalin und Adrenalin.

In vielen Strukturen des Zentralnervensystems findet sich ein reiches Netzwerk an Dopamin-sensitiven Rezeptoren.

Das gesamte weite Gebiet der mittleren Höhe ist von dopaminergen Terminals besetzt, und nur wenige terminale Nervenzellen in diesem Bereich reagieren empfindlich auf Noradrenalin.

EIN.Um die richtige Behandlung für Schizophrenie zu verschreiben, ist eine umfassende Diagnose erforderlich

Dopamin-sensitive Neuronen konzentrieren sich hauptsächlich auf die folgenden Strukturen: Substantia nigra, ventrale Hülle, Striatum, Riechkolben, Hypothalamus (bogenförmiger Kern), um die Ventrikel der Medulla oblongata (periventrikuläre Region) und der Netzhaut.

Axone von Dopamin-sensitiven Neuronen werden in die Frontalrinde projiziert (Terminierungen von Dopamin-sensitiven Rezeptoren in der Großhirnrinde sind ziemlich selten), das limbische System, das Neostriatum und die mittlere Höhe.

Die Basalganglien bestehen aus dem Nucleus caudatus und der Schale (Neostriatum), den inneren und äußeren Segmenten der blassen Kugel, den retikulären und kompakten Teilen der Substantia nigra und dem Nucleus subthalamicus.

Das Neostriatum wird als Hauptteil der Basalganglien betrachtet und erhält Informationen aus dem gesamten Kortex gemäß der somatotopischen Projektion sowie aus den intralaminaren Kernen des Thalamus. Informationen kommen von den Basalganglien durch das innere Segment des blassen Globus und die retikuläre schwarze Substanz durch die Kerne des Thalamus (anteroventral und ventrolateral), die auf den prämotorischen Kortex, die zusätzliche motorische Zone und den präfrontalen Kortex projiziert werden. Die Projektion erstreckt sich auch auf das Rückenmark, insbesondere den pedunculopontinen Kern, der an Bewegungsabläufen beteiligt ist, sowie auf die oberen Tuberkel des Vierfachen, die an der Regulierung der Augenbewegungen beteiligt sind. Die Basalganglien bilden mehrere Kreise neuronaler Netze. Im striianigrostriären Kreis ist das letzte Glied dopaminerge. Das Neostriatum besteht aus Streifen und Striosomen, die eine geringe Menge Acetylcholinesterase (Ace) enthalten..

Der Großteil der postsynaptischen Dopaminrezeptoren ist, wie oben erwähnt, im Striatum im Bereich der blassen Kugel und des Caudatkerns konzentriert. Zellfasern der Substantia nigra nähern sich den Neuronen dieser Kerne, während die Axone des blassen Balls und des kaudalen Kerns in die entgegengesetzte Richtung gehen und ein nigrostriatales System bilden, das eine wichtige Rolle bei der Regulierung von mentalen und motorischen Reaktionen spielt.

Dopamin lagert sich in großen Synapsenvesikeln ab. Nach dem Ausstoß (Exozytose) in den synaptischen Spalt interagiert es mit verschiedenen Rezeptortypen. Dann wird es im extrazellulären Raum oder in Gliazellen inaktiviert und wie andere Katecholamine durch zwei Enzyme zerstört - Monoaminoxidase (MAO) und Katechol-o-methyltransferase (COMT). Es werden zwei Arten von Monoamyoxidasen (MAO-A und MAO-B) beschrieben..

Im Gegensatz zum Striatum hat der präfrontale Kortex keine Träger, Dopamin, letztere sind Proteinverbindungen, die eine Wiederaufnahme durchführen. Darüber hinaus ähneln sie in ihrer Struktur Proteinverbindungen, die Serotoninrezeptoren darstellen. Wiederaufnahmeproteine ​​können blockiert werden, wie im Fall von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, oder ganz fehlen, wie im Fall von Schizophrenie im präfrontalen Kortex. In all diesen Fällen spielen die Enzyme (COMT), die Neurotransmitter abbauen, eine äußerst wichtige Rolle. Somit ist die Wirkung von COMT auf die Aktivität von Dopamin im präfrontalen Kortex nicht zu bezweifeln..

Die Ergebnisse von Tierstudien haben gezeigt, dass COMT an der Spaltung von mehr als 60% des im präfrontalen Kortex befindlichen Dopamins beteiligt ist. Wir betonen, dass Dopamin des präfrontalen Kortex an kognitiven Prozessen beteiligt ist. Eine Erhöhung der Aktivität von Dopamin im präfrontalen Kortex verbessert laut Studien, die an Patienten mit Parkinson-Krankheit durchgeführt wurden, die kognitive Funktion. Es stellt sich heraus, dass Sie mit Dopamin den größten Teil der Energie in den Bereichen des Gehirns konzentrieren können, die an der Verarbeitung von Informationen beteiligt sind. Eine beeinträchtigte Dopaminübertragung führt zu einem Aufmerksamkeitsdefizit.

MAO-B dominiert in katecholaminergen Neuronen und ihren Axonen. Ein Teil des intakten Neurotransmitters wird durch Einfangen durch ein spezielles Transportsystem zurück zum Ende des Rezeptors übertragen (intranuronaler Metabolismus) und kann wiederverwendet werden.

Dopamin-sensitive Rezeptoren sind langsame metabotrope Rezeptoren. Eine lange Polypeptidkette kreuzt die Membran siebenmal, der glykosylierte N-Terminus zeigt zum extrazellulären Raum und der C-Terminus befindet sich im Zytoplasma. Dopaminrezeptoren über G-Proteine ​​konjugieren an Adenylatcyclase.

Dopaminrezeptoren können sowohl post- als auch präsynaptisch lokalisiert werden, insbesondere an den noradrenergen und dopaminergen Nervenenden, wodurch die Freisetzung von Mediatoren gesteuert wird. So können beispielsweise präsynaptische Rezeptoren vom Typ D3 die Freisetzung von Dopamin regulieren.

Es gibt vier aufsteigende dopaminerge Haupttrakte:

  1. Nigrostriatal
  2. Mesolimbic
  3. Mesokortikal
  4. Tuberoinfundibular

Der erste nigrostriatale Weg beginnt bei Neuronen der Substantia nigra (Substantia nigra), Kern A9 (je nach rostrocaudaler Lokalisation werden Katecholamin-Neuronen von A1 bis A15 klassifiziert). Axone von Neuronen in der Substantia nigra erstrecken sich bis zum dorsalen Teil des Striatum-Körpers (Corpus Striatum). Der nigrostriatale Weg hängt mit der Regulation (Koordination) der motorischen (sensomotorischen) Funktionen des Körpers, der kognitiven Integration, der Bildung stereotyper Aktionen und der Initiierung motorischer Handlungen zusammen. Die Blockade der Dopaminübertragung in diesem Trakt durch Neuroleptika äußert sich in Symptomen des Parkinsonismus.

Nigrostriataler Pfad

  • Kognitive Integration
  • Stereotype Handlungen
  • Sensomotorische Koordination
  • Einleitung motorischer Handlungen

Der zweite dopaminerge Weg - der mesolimbische - wird aus Neuronen des ventralen Feldes des Reifens (A10) gebildet und führt zu den Strukturen der limbischen Region: Nucleus accumbens, Riechkolben, Mandel, periformer Kortex.

Drittens - die Mesokortikalis beginnt ebenfalls bei A10, geht aber zum präfrontalen Kortex.

Nach einer Hypothese der Pathogenese der Schizophrenie ist der Ausbruch der Krankheit auf eine Abnahme der Aktivität des dopaminergen mesokortikalen Systems zurückzuführen, während die produktiven Symptome der Psychose im Zusammenhang mit einer Zunahme der Aktivität des dopaminergen mesolimbischen Systems (möglicherweise kortikolimbisch) auftreten.

Mesokortikaler Trakt

Der vierte tuberoinfundibuläre Weg führt von den Reifenkernen zum Hypothalamus.

Tabelle 10 fasst die Rolle dopaminerger Trakte bei der Pathogenese einiger klinischer Symptome einer Schizophrenie zusammen.

Tabelle 10. Die Rolle dopaminerger Trakte bei der Pathogenese von Schizophrenie-Symptomen

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