Antiphospholipid-Syndrom: Klinik, Diagnose, Behandlung

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eines der dringlichsten multidisziplinären Probleme der modernen Medizin und gilt als einzigartiges Modell der autoimmunen thrombotischen Vaskulopathie. Der Beginn des APS-Studiums wurde vor etwa hundert Jahren gelegt.

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eines der dringlichsten multidisziplinären Probleme der modernen Medizin und gilt als einzigartiges Modell der autoimmunen thrombotischen Vaskulopathie..

Der Beginn der Untersuchung von APS wurde vor etwa hundert Jahren in den Arbeiten von A. Wassermann über die Labormethode zur Diagnose von Syphilis gemacht. Bei der Durchführung von Screening-Studien wurde deutlich, dass bei vielen Menschen eine positive Wasserman-Reaktion ohne klinische Anzeichen einer syphilitischen Infektion festgestellt werden kann. Dieses Phänomen wird als "biologische falsch positive Wassermann-Reaktion" bezeichnet. Es wurde bald festgestellt, dass die Hauptantigenkomponente in der Wassermann-Reaktion ein negativ geladenes Phospholipid namens Cardiolipin ist. Die Einführung des radioimmunologischen und dann des Enzymimmunoassays (IFM) zur Bestimmung von Antikörpern gegen Cardiolipine (aKL) trug zu einem tieferen Verständnis ihrer Rolle bei Erkrankungen des Menschen bei. Nach modernen Konzepten sind Antiphospholipid-Antikörper (AFL) eine heterogene Population von Autoantikörpern, die mit negativ geladenen, selten neutralen Phospholipiden und / oder Phospholipid-bindenden Serumproteinen interagieren. Abhängig von der Bestimmungsmethode wird AFL bedingt in drei Gruppen eingeteilt: Nachweis mit IFM unter Verwendung von Cardiolipin, seltener als bei anderen Phospholipiden; durch Funktionstests nachgewiesene Antikörper (Lupus-Antikoagulans); Antikörper, die nicht mit Standardmethoden diagnostiziert werden (Antikörper gegen Protein C, S, Thrombomodulin, Heparansulfat, Endothel usw.).

Das Ergebnis des großen Interesses an der Untersuchung der Rolle der AFL und der Verbesserung der Labordiagnosemethoden war die Schlussfolgerung, dass die AFL ein serologischer Marker für einen besonderen Symptomkomplex ist, einschließlich venöser und / oder arterieller Thrombose, verschiedener Formen der geburtshilflichen Pathologie, Thrombozytopenie sowie einer Vielzahl von neurologischen, haut- und kardiovaskulären Erkrankungen. Seit 1986 wird dieser Symptomkomplex als Antiphospholipid-Syndrom (APS) bezeichnet, und 1994 wurde auf dem internationalen AFL-Symposium vorgeschlagen, den Begriff „Hughes-Syndrom“ zu verwenden - nach dem englischen Rheumatologen, der den größten Beitrag zur Untersuchung dieses Problems geleistet hat.

Die wahre Prävalenz von APS in der Bevölkerung ist noch unbekannt. Da die Synthese von AFL auch unter normalen Bedingungen möglich ist, wird im Blut gesunder Menschen häufig ein geringer Gehalt an Antikörpern gefunden. Nach verschiedenen Quellen variiert die Häufigkeit des Nachweises von aKL in einer Population zwischen 0 und 14%, im Durchschnitt zwischen 2 und 4%, während hohe Titer recht selten nachgewiesen werden - bei etwa 0,2% der Spender. Etwas häufiger wird AFL bei älteren Menschen festgestellt. Darüber hinaus ist die klinische Bedeutung von AFL bei „gesunden“ Personen (dh solchen, die keine offensichtlichen Krankheitssymptome aufweisen) nicht ganz klar. In wiederholten Analysen wird häufig die Menge an Antikörpern, die in früheren Bestimmungen erhöht wurden, normalisiert..

Bei einigen entzündlichen, autoimmunen und infektiösen Erkrankungen, bösartigen Neubildungen und der Einnahme von Medikamenten (orale Kontrazeptiva, Psychopharmaka usw.) wurde eine Zunahme der Häufigkeit des Auftretens von AFL festgestellt. Es gibt Hinweise auf eine immunogenetische Veranlagung für eine erhöhte Synthese von AFL und deren häufigeren Nachweis bei Verwandten von Patienten mit APS.

Es wurde nachgewiesen, dass AFL nicht nur ein serologischer Marker ist, sondern auch ein wichtiger „pathogenetischer“ Mediator, der die Entwicklung der wichtigsten klinischen Manifestationen von APS verursacht. Antiphospholipid-Antikörper können die meisten Prozesse beeinflussen, die die Grundlage für die Regulation der Blutstillung bilden, deren Verletzung zu einer Hyperkoagulation führt. Die klinische Bedeutung von AFL hängt davon ab, ob ihr Vorhandensein im Blutserum mit der Entwicklung charakteristischer Symptome verbunden ist. Daher werden die Manifestationen von APS nur bei 30% der Patienten mit positivem Lupus-Antikoagulans und bei 30-50% der Patienten mit moderaten oder hohen aKL-Spiegeln beobachtet. Die Krankheit entwickelt sich hauptsächlich in jungen Jahren, während APS bei Kindern und sogar bei Neugeborenen diagnostiziert werden kann. Wie andere rheumatische Autoimmunerkrankungen ist dieser Symptomkomplex bei Frauen häufiger als bei Männern (Verhältnis 5: 1)..

Klinische Manifestationen

Die häufigsten und charakteristischsten Manifestationen von APS sind venöse und / oder arterielle Thrombosen und geburtshilfliche Pathologie. Mit AFS können Gefäße jeden Kalibers und jeder Lokalisation betroffen sein - von Kapillaren bis zu großen venösen und arteriellen Stämmen. Daher ist das Spektrum der klinischen Manifestationen äußerst vielfältig und hängt vom Ort der Thrombose ab. Nach modernen Konzepten ist die Grundlage von APS eine Art Vaskulopathie, die auf nichtentzündliche und / oder thrombotische Läsionen der Gefäße zurückzuführen ist und mit deren Verschluss endet. Im Rahmen des APS werden die Pathologie des Zentralnervensystems, des Herz-Kreislauf-Systems, der Nierenfunktionsstörung, der Leber, der endokrinen Organe und des Magen-Darm-Trakts beschrieben. Die Entwicklung bestimmter Formen der geburtshilflichen Pathologie ist mit einer Thrombose der Gefäße der Plazenta verbunden (Tabelle 1)..

Venenthrombose, insbesondere tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten, ist die typischste Manifestation von APS, auch beim Ausbruch der Krankheit. Blutgerinnsel sind normalerweise in den tiefen Venen der unteren Extremitäten lokalisiert, können aber häufig in den Leber-, Portal-, oberflächlichen und anderen Venen gefunden werden. Charakteristisch ist eine wiederholte Lungenembolie, die zur Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie führen kann. Fälle der Entwicklung einer Nebenniereninsuffizienz aufgrund einer Thrombose der zentralen Nebennierenvene werden beschrieben. Die arterielle Thrombose tritt insgesamt etwa zweimal seltener auf als die venöse. Sie manifestieren sich in Ischämie und Herzinfarkt des Gehirns, Koronararterien, peripheren Kreislaufstörungen. Die intrazerebrale Arterienthrombose ist die häufigste Lokalisation der arteriellen Thrombose in Gegenwart von APS. Seltene Manifestationen sind Thrombosen großer Arterien sowie die aufsteigende Aorta (mit der Entwicklung eines Aortenbogensyndroms) und die Bauchaorta. Ein Merkmal von APS ist ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten der Thrombose. Darüber hinaus entwickeln sich bei Patienten mit der ersten Thrombose im Arterienbett auch in den Arterien wiederholte Episoden. Wenn die erste Thrombose venös war, werden im venösen Bett in der Regel wiederholte Thrombosen festgestellt.

Eine Schädigung des Nervensystems ist eine der schwersten (möglicherweise tödlichsten) Manifestationen von APS und umfasst vorübergehende ischämische Anfälle, ischämischen Schlaganfall, akute ischämische Enzephalopathie, Episindrom, Migräne, Chorea, transversale Myelitis, sensorineuralen Hörverlust und andere neurologische und psychiatrische Symptome. Die Hauptursache für ZNS-Schäden ist eine zerebrale Ischämie aufgrund einer Thrombose der Hirnarterien. Es wird jedoch eine Reihe von neurologischen und neuropsychischen Manifestationen aufgrund anderer Mechanismen unterschieden. Vorübergehende ischämische Anfälle (TIA) gehen mit Sehverlust, Parästhesien, motorischer Schwäche, Schwindel und vorübergehender allgemeiner Amnesie einher und gehen häufig einem Schlaganfall über viele Wochen und sogar Monate voraus. Ein Rückfall der TIA führt zu einer Multiinfarkt-Demenz, die sich in einer kognitiven Beeinträchtigung, einer verminderten Konzentrations- und Gedächtnisfähigkeit und anderen für APS unspezifischen Symptomen äußert. Daher ist es oft schwierig, zwischen seniler Demenz, metabolischer (oder toxischer) Hirnschädigung und Alzheimer-Krankheit zu unterscheiden. Manchmal ist eine zerebrale Ischämie mit einer Thromboembolie verbunden, deren Ursachen Klappen und Hohlräume des Herzens oder der A. carotis interna sind. Im Allgemeinen ist die Häufigkeit eines ischämischen Schlaganfalls bei Patienten mit einer Schädigung der Herzklappen (insbesondere der linken) höher..

Kopfschmerzen werden traditionell als eine der häufigsten klinischen Manifestationen von APS angesehen. Die Art der Kopfschmerzen variiert von klassischer intermittierender Migräne bis hin zu anhaltenden, unerträglichen Schmerzen. Es gibt eine Reihe anderer Symptome (Guillain-Barré-Syndrom, idiopathische intrakranielle Hypertonie, transversale Myelitis, Parkinson-Hypertonizität), deren Entwicklung auch mit der Synthese von AFL verbunden ist. Bei Patienten mit APS werden häufig venöse Augenerkrankungen beobachtet. Eine Form einer solchen Pathologie ist der vorübergehende Verlust des Sehvermögens (Amaurosis fugax). Eine weitere Manifestation - die Optikusneuropathie - ist eine der häufigsten Ursachen für Blindheit bei APS..

Herzschäden werden durch eine Vielzahl von Manifestationen dargestellt, darunter Myokardinfarkt, Herzklappenerkrankungen, chronische ischämische Kardiomyopathie, intrakardiale Thrombose, arterielle und pulmonale Hypertonie. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ist die Thrombose der Koronararterien eine der Hauptlokalisationen des arteriellen Verschlusses während der Hyperproduktion von AFL. Ein Myokardinfarkt tritt bei etwa 5% der AFL-positiven Patienten auf, während er normalerweise bei Männern unter 50 Jahren auftritt. Das häufigste kardiologische Zeichen von APS ist eine Schädigung der Herzklappen. Es reicht von minimalen Anomalien, die nur bei der Echokardiographie festgestellt wurden (leichtes Aufstoßen, Verdickung der Klappenhöcker), bis hin zu Herzerkrankungen (Stenose oder Insuffizienz der Mitral-, seltener Aorten- und Trikuspidalklappen). Trotz der breiten Verbreitung ist eine klinisch signifikante Pathologie, die zu Herzinsuffizienz führt und eine chirurgische Behandlung erfordert, selten (bei 5% der Patienten). In einigen Fällen kann sich jedoch schnell ein sehr schwerer Klappenschaden mit Vegetation aufgrund thrombotischer Ablagerungen entwickeln, der nicht von einer infektiösen Endokarditis zu unterscheiden ist. Die Identifizierung der Vegetation an den Klappen, insbesondere wenn sie mit Blutungen im subungualen Bett und den „Trommelfingern“ kombiniert werden, führt zu komplexen diagnostischen Problemen und der Notwendigkeit einer Differentialdiagnose bei infektiöser Endokarditis. Im Rahmen des AFS wird die Entwicklung von Herzblutgerinnseln beschrieben, die das Myxom imitieren..

Die Nierenpathologie ist sehr vielfältig. Die meisten Patienten haben nur eine asymptomatische moderate Proteinurie (weniger als 2 g pro Tag) ohne beeinträchtigte Nierenfunktion, aber es kann sich ein akutes Nierenversagen mit schwerer Proteinurie (bis zum nephrotischen Syndrom), aktivem Harnsediment und arterieller Hypertonie entwickeln. Nierenschäden sind hauptsächlich mit intrakubulärer Mikrothrombose verbunden und werden als „renale thrombotische Mikroangiopathie“ definiert..

Patienten mit APS haben eine helle und spezifische Hautläsion, vor allem retikuläres Livedo (bei mehr als 20% der Patienten), postthrombophlebitische Geschwüre, Gangrän der Finger und Zehen, multiple Blutungen im Nagelbett und andere Manifestationen aufgrund von Gefäßthrombosen.

Bei APS werden Leberschäden (Budd-Chiari-Syndrom, knotige regenerative Hyperplasie, portale Hypertonie), Magen-Darm-Trakt (gastrointestinale Blutungen, Milzinfarkt, Mesenterialgefäßthrombose), Bewegungsapparat (aseptische Nekrose des Knochens) festgestellt.

Zu den charakteristischen Erscheinungsformen von APS gehört die geburtshilfliche Pathologie, deren Häufigkeit 80% erreichen kann. Der Verlust des Fetus kann zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft auftreten, wird jedoch im II. Und III. Trimester etwas häufiger beobachtet. Darüber hinaus ist die Synthese von AFL auch mit anderen Manifestationen verbunden, einschließlich Spätgestose, Präeklampsie und Eklampsie, Verzögerung des intrauterinen Wachstums und Frühgeburten. Die Entwicklung thrombotischer Komplikationen bei Neugeborenen von Müttern mit APS wird beschrieben, was auf die Möglichkeit einer transplazentaren Übertragung von Antikörpern hinweist.

Thrombozytopenie ist typisch für APS. Typischerweise reicht die Thrombozytenzahl von 70 bis 100 x 109 / l und erfordert keine spezielle Behandlung. Die Entwicklung von hämorrhagischen Komplikationen ist selten und geht normalerweise mit einem gleichzeitigen Defekt spezifischer Gerinnungsfaktoren, einer Nierenpathologie oder einer Überdosierung von Antikoagulanzien einher. Eine Coombs-positive hämolytische Anämie (10%) wird häufig beobachtet, das Evans-Syndrom (eine Kombination aus Thrombozytopenie und hämolytischer Anämie) ist weniger häufig.

Diagnosekriterien

Die Multiorgan-Symptomatik und die Notwendigkeit spezieller bestätigender Labortests erschweren in einigen Fällen die Diagnose von APS. In diesem Zusammenhang wurden 1999 vorläufige Klassifizierungskriterien vorgeschlagen, nach denen die Diagnose von APS mit einer Kombination aus mindestens einem klinischen und einem Laborsymptom als zuverlässig angesehen wird.

  • Gefäßthrombose: eine oder mehrere Thrombose-Episoden (arterielle, venöse, Thrombose kleiner Gefäße). Die Thrombose sollte instrumentell oder morphologisch bestätigt werden (Morphologie - ohne signifikante Entzündung der Gefäßwand)..
  • Die Schwangerschaftspathologie kann eine von drei Möglichkeiten haben:

- ein oder mehrere Fälle von intrauterinem Tod eines morphologisch normalen Fetus nach 10 Schwangerschaftswochen;

- eine oder mehrere Episoden der Frühgeburt eines morphologisch normalen Fetus bis zur 34. Schwangerschaftswoche aufgrund schwerer Präeklampsie oder Eklampsie oder schwerer Plazenta-Insuffizienz;

- drei oder mehr aufeinanderfolgende Fälle von Spontanabort bis zu 10 Schwangerschaftswochen (mit Ausnahme von anatomischen Defekten der Gebärmutter, hormonellen Störungen, mütterlichen und väterlichen Chromosomenstörungen).

  • positives Serum-IgL oder IgM akl in mittleren und hohen Titern, mindestens zweimal bestimmt, mit einem Intervall von mindestens 6 Wochen, unter Verwendung eines standardisierten enzymgebundenen Immunosorbens-Assays;
  • Positives Lupus-Antikoagulans, nachgewiesen im Plasma, mindestens im Abstand von mindestens 6 Wochen, nach der standardisierten Methode.

Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnose von APS wird bei einer Vielzahl von Erkrankungen durchgeführt, die bei Gefäßerkrankungen auftreten. Es sei daran erinnert, dass es bei APS eine sehr große Anzahl klinischer Manifestationen gibt, die verschiedene Krankheiten imitieren können: infektiöse Endokarditis, Herztumoren, Multiple Sklerose, Hepatitis, Nephritis und andere APS in einigen Fällen in Kombination mit systemischer Vaskulitis. Es wird angenommen, dass APS bei der Entwicklung von thrombotischen Störungen (insbesondere multiplen, rezidivierenden, mit ungewöhnlicher Lokalisation), Thrombozytopenie und geburtshilflicher Pathologie bei jungen und mittleren Menschen ohne Risikofaktoren für diese pathologischen Zustände vermutet werden sollte. Es sollte mit ungeklärter Thrombose bei Neugeborenen, bei Hautnekrosen während der Behandlung mit indirekten Antikoagulanzien und bei Patienten mit verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit während einer Screening-Studie ausgeschlossen werden..

APS wurde ursprünglich als Variante des systemischen Lupus erythematodes (SLE) beschrieben. Es wurde jedoch bald festgestellt, dass sich APS bei anderen rheumatischen und nicht-rheumatischen Autoimmunerkrankungen (sekundäres APS) entwickeln kann. Darüber hinaus stellte sich heraus, dass die Beziehung zwischen der Hyperproduktion von AFL und thrombotischen Störungen universeller Natur ist und ohne zuverlässige klinische und serologische Anzeichen anderer Krankheiten beobachtet werden kann. Dies diente als Grundlage für die Einführung des Begriffs „primärer ASF“ (PAFS). Es wird angenommen, dass ungefähr die Hälfte der Patienten mit APS an der primären Form der Krankheit leidet. Allerdings ist PAFS eine eigenständige nosologische Form bis zum Ende nicht klar. Bemerkenswert ist die hohe Inzidenz von PAFS bei Männern (das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 2: 1), die PAFS von anderen rheumatischen Autoimmunerkrankungen unterscheidet. Bestimmte klinische Manifestationen oder deren Kombinationen treten bei Patienten mit PAFS mit ungleicher Häufigkeit auf, was wahrscheinlich auf die Heterogenität des Syndroms selbst zurückzuführen ist. Derzeit werden drei Gruppen von Patienten mit PAFS bedingt unterschieden:

  • Patienten mit idiopathischer tiefer Venenthrombose des Unterschenkels, die häufig durch Thromboembolien, insbesondere im Lungenarteriensystem, kompliziert wird und zur Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie führt;
  • junge Patienten (bis 45 Jahre) mit idiopathischen Schlaganfällen, vorübergehenden ischämischen Anfällen, seltener Verschluss anderer Arterien, einschließlich Koronararterien; Das auffälligste Beispiel für diese Variante von PAFS ist das Sneddon-Syndrom.
  • Frauen mit geburtshilflicher Pathologie (wiederholte spontane Abtreibungen);

Der Verlauf des APS, die Schwere und Prävalenz thrombotischer Komplikationen sind unvorhersehbar und korrelieren in den meisten Fällen nicht mit einer Änderung des AFL-Spiegels und der Aktivität der Krankheit (mit sekundärem APS). Bei einigen Patienten kann sich APS als akute, wiederkehrende Koagulopathie manifestieren, häufig in Kombination mit einer Vaskulopathie, die viele lebenswichtige Organe und Systeme betrifft. Dies diente als Grundlage für die Zuteilung des sogenannten "Catastrophic ASF" (CAFS). Um diesen Zustand zu bestimmen, wurden die Namen "akute disseminierte Koagulopathie - Vaskulopathie" oder "destruktive nichtentzündliche Vaskulopathie" vorgeschlagen, was auch die akute, fulminante Natur dieser Variante von APS betont. Der Hauptfaktor für CAFS ist die Infektion. Weniger häufig ist seine Entwicklung mit der Abschaffung von Antikoagulanzien oder der Einnahme bestimmter Medikamente verbunden. CAFS tritt bei ungefähr 1% der Patienten mit APS auf, ist jedoch trotz laufender Therapie in 50% der Fälle tödlich.

APS-Behandlung

Prävention und Behandlung von APS ist ein komplexes Problem. Dies ist auf die Heterogenität pathogenetischer Mechanismen, den Polymorphismus klinischer Manifestationen sowie das Fehlen zuverlässiger klinischer und Laborparameter zurückzuführen, die das Wiederauftreten thrombotischer Erkrankungen vorhersagen können. Es gibt keine allgemein anerkannten internationalen Behandlungsstandards, und die vorgeschlagenen Empfehlungen basieren hauptsächlich auf den Ergebnissen offener Arzneimittelstudien oder einer retrospektiven Analyse der Krankheitsergebnisse..

Die Behandlung mit Glukokortikoiden und Zytostatika mit APS ist normalerweise unwirksam, außer in Situationen, in denen die Durchführbarkeit ihrer Ernennung von der Aktivität der Grunderkrankung abhängt (z. B. SLE)..

Die Behandlung von Patienten mit APS (wie auch bei anderen Thrombophilien) basiert auf der Ernennung indirekter Antikoagulanzien (Warfarin, Acenocumarol) und Thrombozytenaggregationshemmer (hauptsächlich niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure - ASS). Dies ist in erster Linie auf die Tatsache zurückzuführen, dass APS durch ein hohes Risiko für wiederkehrende Thrombosen gekennzeichnet ist, das dem der idiopathischen Venenthrombose deutlich überlegen ist. Es wird angenommen, dass die meisten Patienten mit APS mit Thrombose über einen langen Zeitraum und manchmal lebenslang eine prophylaktische Thrombozytenaggregationshemmung und / oder Antikoagulationstherapie benötigen. Darüber hinaus muss das Risiko einer primären und wiederholten Thrombose bei AFS durch Beeinflussung korrigierbarer Risikofaktoren wie Hyperlipidämie (Statine: Simvastin - Simvastol, Simlo; Lovastatin - Rovacor, Cardiostatin; Pravastatin - Lipostat; Atorvastatin - Avas, Lypimar; Befibrat: - Cholestenorm, Fenofibrat - Nofibal, Grofibrat; Ciprofibrat - Lipanor), arterielle Hypertonie (ACE-Hemmer - Capoten, Synopril, Diroton, Moex; B-Blocker - Atenolol, Concor, Egilok, Betalok ZOK, Dilatrek; Norovas, Calciumantagonisten, Calciumantagonisten Normodipin, Lacidipin), Hyperhomocysteinämie, Bewegungsmangel, Rauchen, orale Kontrazeptiva usw..

Bei Patienten mit einem hohen Serum-AFL-Spiegel, jedoch ohne klinische Anzeichen von APS (einschließlich schwangerer Frauen ohne geburtshilfliche Pathologie in der Anamnese) sollte dies auf die Ernennung kleiner ASS-Dosen (50-100 mg / Tag) beschränkt werden. Die am meisten bevorzugten Medikamente sind Aspirin Cardio, thrombotisches ACC, die eine Reihe von Vorteilen haben (bequeme Dosierung und das Vorhandensein einer Membran, die gegen die Wirkung von Magensaft resistent ist). Mit dieser Form können Sie nicht nur eine zuverlässige Thrombozytenaggregationshemmung erzielen, sondern auch die nachteiligen Auswirkungen auf den Magen verringern.

Patienten mit klinischen Anzeichen von APS (hauptsächlich mit Thrombose) benötigen eine aggressivere Antikoagulationstherapie. Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin, Phenylin, Acenocumarol) ist zweifellos eine wirksamere, aber weniger sichere (im Vergleich zu ASS) Methode zur Vorbeugung von venösen und arteriellen Thrombosen. Die Verwendung von Vitamin-K-Antagonisten erfordert eine sorgfältige klinische und Laborüberwachung. Erstens ist dies mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, und das Risiko, diese Komplikation aufgrund ihrer Schwere zu entwickeln, übersteigt den Nutzen der Prävention von Thrombosen. Zweitens wird bei einigen Patienten ein Wiederauftreten der Thrombose nach Absetzen der Antikoagulationstherapie (insbesondere in den ersten 6 Monaten nach Absetzen) festgestellt. Drittens können bei Patienten mit APS ausgeprägte spontane Schwankungen des International Normalized Ratio (INR) beobachtet werden, was die Verwendung dieses Indikators zur Überwachung der Behandlung mit Warfarin erheblich erschwert. All dies sollte jedoch kein Hindernis für die Durchführung einer aktiven Antikoagulationstherapie bei Patienten sein, für die dies von entscheidender Bedeutung ist (Tabelle 2)..

Das Warfarin-Behandlungsschema besteht darin, für die ersten zwei Tage eine Sättigungsdosis (5-10 mg des Arzneimittels pro Tag) zu verschreiben und dann die optimale Dosierung auszuwählen, um die Ziel-INR aufrechtzuerhalten. Es ist ratsam, die gesamte Dosis am Morgen einzunehmen, bevor die INR bestimmt wird. Bei älteren Menschen sollten zur Erzielung des gleichen Antikoagulationsniveaus niedrigere Warfarin-Dosen angewendet werden als bei jungen Menschen. Es muss berücksichtigt werden, dass Warfarin mit einer Reihe von Arzneimitteln interagiert, die bei gemeinsamer Anwendung sowohl reduzieren (Barbiturate, Östrogene, Antazida, Antimykotika und Antituberkulose-Medikamente) als auch die gerinnungshemmende Wirkung verstärken (nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Antibiotika, Propranolol, Ranitidin usw.)..). Einige Empfehlungen zur Ernährung sollten gegeben werden, da Lebensmittel, die reich an Vitamin K sind (Leber, grüner Tee, Blattgemüse wie Brokkoli, Spinat, Rosenkohl und Kohl, Rüben, Salat), zur Entwicklung einer Resistenz gegen Warfarin beitragen. Alkohol während der Warfarin-Therapie ausgeschlossen.

Aufgrund der unzureichenden Wirksamkeit der Warfarin-Monotherapie ist es möglich, eine Kombinationstherapie mit indirekten Antikoagulanzien und niedrigen Dosen von ASS (und / oder Dipyridamol) durchzuführen. Eine solche Behandlung ist bei jungen Menschen ohne Risikofaktoren für Blutungen am gerechtfertigtsten.

Bei übermäßiger Antikoagulation (INR> 4) ohne Blutung wird empfohlen, Warfarin vorübergehend abzusetzen, bis die INR wieder auf das Zielniveau zurückkehrt. Bei einer Hypokoagulation mit Blutungen reicht es nicht aus, nur Vitamin K zu verschreiben (aufgrund des verzögerten Wirkungseintritts - 12-24 Stunden nach der Verabreichung); Es wird frisches gefrorenes Plasma oder (vorzugsweise) ein Prothrombinkomplexkonzentrat empfohlen.

Aminochinolinpräparate (Hydroxychloroquin - Plaquenil, Chloroquin - Delagil) können eine recht wirksame Thromboseprophylaxe bieten (zumindest mit sekundärem APS vor dem Hintergrund von SLE). Neben der entzündungshemmenden Wirkung hat Hydroxychloroquin ein gewisses Antithrombotikum (hemmt die Blutplättchenaggregation und -adhäsion, verringert die Größe des Blutgerinnsels) und lipidsenkende Wirkungen.

Den zentralen Platz bei der Behandlung von akuten thrombotischen Komplikationen mit APS einnehmen direkte Antikoagulanzien - Heparin und insbesondere Heparinpräparate mit niedrigem Molekulargewicht (Fraksiparin, Clexan). Die Taktik ihrer Bewerbung unterscheidet sich nicht von der allgemein akzeptierten.

CAFS nutzt das gesamte Arsenal an Methoden der intensiven und entzündungshemmenden Therapie, die unter kritischen Bedingungen bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die Wirksamkeit der Behandlung hängt bis zu einem gewissen Grad von der Fähigkeit ab, die Faktoren zu eliminieren, die ihre Entwicklung hervorrufen (Infektion, Aktivität der Grunderkrankung). Die Ernennung hoher Dosen von Glukokortikoiden bei CAFS zielt nicht auf die Behandlung thrombotischer Erkrankungen ab, sondern wird durch die Notwendigkeit der Behandlung des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (häufige Nekrose, Distress-Syndrom bei Erwachsenen, Nebenniereninsuffizienz usw.) bestimmt. Die Pulstherapie wird normalerweise gemäß dem Standardschema (1000 mg Methylprednisolon intravenös pro Tag für 3-5 Tage) durchgeführt, gefolgt von der oralen Verabreichung von Glucocorticoiden (Prednison, Methylprednisolon) (1-2 mg / kg / Tag). Intravenöses Immunglobulin wird 4–5 Tage lang in einer Dosis von 0,4 g / kg verabreicht (es ist besonders wirksam bei Thrombozytopenie)..

CAFS ist die einzige absolute Indikation für Plasmapheresesitzungen, die mit einer maximal intensiven Antikoagulationstherapie, der Verwendung von frisch gefrorenem Plasma und einer Impulstherapie mit Glukokortikoiden und Zytostatika kombiniert werden sollten. Cyclophosphamid (Cytoxan, Endoxan) (0,5–1 g / Tag) ist angezeigt für die Entwicklung von CAFS vor dem Hintergrund einer Verschlimmerung von SLE und zur Verhinderung des „Rebound-Syndroms“ nach Plasmapherese. Die Verwendung von Prostacyclin ist gerechtfertigt (5 ng / kg / min für 7 Tage). Aufgrund der Möglichkeit der Entwicklung einer "Rebound" -Thrombose sollte die Behandlung jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.

Die Ernennung von Glukokortikoiden bei Frauen mit geburtshilflicher Pathologie wird derzeit nicht gezeigt, da keine Daten zu den Vorteilen dieser Art der Therapie vorliegen und die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei der Mutter (Cushing-Syndrom, Diabetes, arterielle Hypertonie) und beim Fötus hoch ist. Die Verwendung von Glukokortikoiden ist nur mit sekundärem APS vor dem Hintergrund von SLE gerechtfertigt, da sie auf die Behandlung der Grunderkrankung abzielt. Die Verwendung indirekter Antikoagulanzien während der Schwangerschaft ist aufgrund ihrer teratogenen Wirkung grundsätzlich kontraindiziert.

Der Standard zur Verhinderung eines wiederkehrenden fetalen Verlusts sind kleine Dosen von ASS, die vor, während der Schwangerschaft und nach der Geburt des Babys (mindestens 6 Monate) eingenommen werden sollten. Während der Schwangerschaft sind kleine Dosen von ASS wünschenswert, um mit Heparinpräparaten mit niedrigem Molekulargewicht kombiniert zu werden. Während der Kaiserschnittabgabe wird die Verabreichung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht innerhalb von 2-3 Tagen abgebrochen und in der Zeit nach der Geburt mit dem anschließenden Übergang zur Verabreichung indirekter Antikoagulanzien wieder aufgenommen. Eine langfristige Heparintherapie bei schwangeren Frauen kann zur Entwicklung von Osteoporose führen. Um den Knochenverlust zu verringern, sollte Calciumcarbonat (1500 mg) in Kombination mit Vitamin D empfohlen werden. Es ist zu beachten, dass die Behandlung mit Heparin mit niedrigem Molekulargewicht seltener Osteoporose verursacht. Eine der Einschränkungen bei der Verwendung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht ist das Risiko der Entwicklung eines epiduralen Hämatoms. Wenn die Möglichkeit einer vorzeitigen Entbindung besteht, wird die Behandlung mit Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht spätestens in der 36. Schwangerschaftswoche abgebrochen. Die Verwendung von intravenösem Immunglobulin (0,4 g / kg für 5 Tage pro Monat) hat keine Vorteile gegenüber der Standardbehandlung mit ASS und Heparin und ist nur angezeigt, wenn die Standardtherapie unwirksam ist.

Eine mäßige Thrombozytopenie bei Patienten mit APS erfordert keine spezielle Behandlung. Bei sekundärem APS wird die Thrombozytopenie durch Glukokortikoide, Aminochinolin-Medikamente und in einigen Fällen durch niedrige ASS-Dosen gut kontrolliert. Taktiken zur Behandlung von resistenter Thrombozytopenie, die Blutungen droht, umfassen die Verwendung von Glukokortikoiden in hohen Dosen und intravenösem Immunglobulin. Wenn hohe Dosen von Glukokortikoiden unwirksam sind, ist die Splenektomie die Methode der Wahl.

In den letzten Jahren wurden intensiv neue Antithrombotika entwickelt, darunter Heparinoide (Hepatoid-Behandlung, Emeran, Sulodexid-Wessel-Duett), Thrombozytenrezeptor-Inhibitoren (Ticlopidin, Tagren, Ticlopidin-Ratiopharm, Clopidogrel, Plavix) und andere Arzneimittel. Vorläufige klinische Daten zeigen das unbestrittene Versprechen dieser Medikamente.

Alle Patienten mit AFS sollten langfristig nachuntersucht werden, deren Hauptaufgabe darin besteht, das Risiko eines erneuten Auftretens von Thrombosen und deren Vorbeugung zu bewerten. Es ist notwendig, die Aktivität der Grunderkrankung (mit sekundärem APS), die rechtzeitige Erkennung und Behandlung der begleitenden Pathologie, einschließlich infektiöser Komplikationen, sowie die Auswirkungen auf korrigierbare Risikofaktoren für Thrombosen zu überwachen. Arterielle Thrombosen, eine hohe Inzidenz von thrombotischen Komplikationen und Thrombozytopenie sowie das Vorhandensein von Lupus-Antikoagulans aus Labormarkern erwiesen sich als prognostisch ungünstige Faktoren für die Mortalität bei APS. Der Verlauf der APS, die Schwere und Prävalenz thrombotischer Komplikationen sind nicht vorhersehbar. Universelle Therapien fehlen leider. Die oben genannten Tatsachen sowie die Mehrorgan-Symptomatik erfordern die Vereinigung von Ärzten verschiedener Fachrichtungen, um Probleme im Zusammenhang mit der Behandlung dieser Patientenkategorie zu lösen.

N. G. Klyukvina, Kandidat der medizinischen Wissenschaften, außerordentlicher Professor
MMA sie. I. M. Sechenova, Moskau

Analyse auf Antikörper gegen Phospholipide

Was sind Antikörper gegen Phospholipide (AFL), Analyse

Zellmembranphospholipide

Antikörper gegen Phospholipide (AFL) sind die Immunantwort des Körpers, die gegen die Bestandteile ihrer eigenen Zellen gerichtet ist. Der Grund für das Auftreten solcher Antikörper liegt meist in Infektionskrankheiten und der Verwendung bestimmter Medikamente. Autoimmunangriff hemmt die Funktion von Zellen, provoziert die Bildung von Blutgerinnseln, stört den Verlauf der Schwangerschaft, wirkt sich negativ auf die Blutgefäße aus und stört das natürliche Gleichgewicht im gesamten Körper.

Phospholipide sind organische Substanzen, die die Membranen aller Zellen des menschlichen Körpers bilden. Sie erhalten die Flexibilität der Zellmembranen aufrecht, schützen die Zelle vor äußeren Einflüssen, fördern den Nährstofftransport durch den Körper und sind am Prozess der Blutgerinnung beteiligt. Durch die Identifizierung von Verstößen gegen Phospholipidkomponenten aufgrund von Wechselwirkungen mit AFL können Tests den IgM- und IgG-Spiegel bestimmen.

AFL tragen zur Entwicklung verschiedener Krankheiten bei, je nachdem, welches Organ aufgrund seiner Wirkung geschädigt ist. AFL beschädigen die Gefäßwand und verändern ihre elektrische Ladung. Gleichzeitig „haften“ Blutgerinnungsfaktoren, die nicht auf Widerstand stoßen, an den Gefäßen. Somit wird der Prozess der Thrombose in Gefäßen an verschiedenen Stellen im Körper gestartet. Die Zerstörung von Phospholipiden durch Autoantikörper geht mit einem Komplex von Symptomen einher, die das gesamte Antiphospholipid-Syndrom (APS) ausmachen..

Indikationen für die Studie

Unbekannte Herzkrankheit - Indikation zur Analyse

Die Analyse des AFL-Spiegels wird bei Blutgerinnseln sowie mit einer unklaren Ätiologie einiger Krankheiten oder klinischer Situationen durchgeführt. In der medizinischen Praxis gibt es drei Kategorien von Patienten, für die eine AFL-Studie erforderlich ist:

  1. Frauen mit geburtshilflicher Pathologie,
  2. Patienten mit unklarer Thrombose,
  3. junge Menschen mit Herzerkrankungen aus einem idiopathischen Grund.

Verstopfte Äste der Lungenarterie - ein Grund, den Test zu bestehen

Die Analyse ist für folgende Erscheinungsformen vorgeschrieben:

  • Gewohnheitsmäßige Fehlgeburt, Fehlgeburt, Wachstumsverzögerung des Fötus, Frühgeburt, Spätgestose, Totgeburt, Plazenta-Insuffizienz, IVF-Ineffizienz.
  • Thrombose der Venen und Arterien, Gangrän der Gliedmaßen, Beingeschwüre.
  • Verletzung der Funktionen der Herzklappen, Schlaganfall, ischämischer Anfall, Herzinfarkt.
  • Bösartige Neubildungen.
  • Migräne, intrakranielle Hypertonie.
  • Systemische Bindegewebserkrankungen.
  • Hirnischämie (intrazerebrale Arterienthrombose).
  • Netzhautablösung (retinale arterielle Thrombose).
  • Nierenversagen (Nierenarterienthrombose).
  • Verstopfung der Lungenarterie oder ihrer Äste mit Blutgerinnseln.
  • Hautschäden.
  • Autoimmunerkrankungen.
  • Niedrige Blutplättchenzahl.

Analysevorbereitung

Drogen sollten abgesagt werden

Für ein zuverlässiges Ergebnis müssen die Empfehlungen vor der Blutentnahme eingehalten werden.

  1. 12 Stunden vor der Analyse nicht essen, Alkohol trinken oder rauchen.
  2. Am Tag des Tests sollten Sie keinen Tee oder Kaffee trinken, Sie können klares Wasser trinken.
  3. Alle anderen Untersuchungen (Ultraschall, Radiographie) sollten nach Entnahme einer Blutprobe durchgeführt werden..
  4. Die Ergebnisse der AFL-Analyse werden durch Medikamente beeinflusst - hormonelle Kontrazeptiva, Psychopharmaka und Antiarrhythmika. Daher muss die Einnahme 5 Tage vor der Analyse ausgeschlossen werden.
  5. Spenden Sie morgens Blut für die Diagnose.

Wie ist die Studie

Die Bestimmung der Antikörper erfolgt nach dem Algorithmus

AFLs umfassen eine Reihe von Autoantikörpern, aber nicht alle Immunglobuline werden in der Studie bewertet. Notwendige Indikatoren bei der Analyse auf AFL: Antikörper gegen Cardiolipin IgM sowie IgG-Lupus-Antikoagulans.

Cardiolipin-Antikörper werden durch einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay auf b-2-Glykoprotein-1-abhängige AFL bestimmt. Ein 8-Röhrchen-Streifen wurde mit Cardiolipin beschichtet und mit b-2-Glykoprotein versetzt. Wenn AFL in der Blutprobe vorhanden ist, bindet IgM an Antigene in der festen Phase. Um sie nachzuweisen, wird ein Enzym färbendes Antigen-Antikörper-Paar eingeführt. Die Farbintensität bestimmt die Konzentration von Antikörpern gegen Cardiolipin.

Eine IgG-Studie wird ebenfalls durchgeführt, aber zusätzlich zur Bewertung der Bindung werden die folgenden Parameter berücksichtigt:

  • Bestimmung der phospholipidabhängigen Phase der Blutgerinnung unter Berücksichtigung der Thromboplastin- und Kaolinzeit sowie der Gerinnungszeit unter Verwendung von geschiedenem Vipergift nach dem Russell-Test.
  • Die Fähigkeit, die verlängerte Zeit diagnostischer Tests durch Zugabe von normalem plättchenfreiem Plasma zu korrigieren.
  • Auswertung von Zeitänderungen in diagnostischen Tests beim Mischen einer Blutprobe mit einem Überschuss an Phospholipiden.

Norm und Abweichungen

Eine Streptokokkeninfektion kann das Ergebnis verzerren

Referenzwerte für einen normalen AFL-Wert:

Das Testergebnis wird zusammen mit Indikatoren für zusätzliche Labor- und Instrumentenstudien ausgewertet. Das Vorhandensein nur erhöhter IgM- oder IgG-Spiegel reicht für die Diagnose nicht aus.

Krankheiten, bei denen der AFL-Spiegel steigt:

  • Infektionen durch Staphylobakterien und Streptokokkenbakterien;
  • Tuberkulose;
  • Röteln;
  • Mykoplasmose;
  • Filatov-Krankheit;
  • Herpes;
  • Masern.

Heparin beeinflusst die Testergebnisse

  • Heparin,
  • Penicillin,
  • Chinidin,
  • Phenothiazin,
  • Hydralazin,
  • Procainamid,
  • Synthetische Analoga von Östrogen und Progesteron.

Dekodierung des Forschungsergebnisses

Richtige Interpretation - Richtige Diagnose

Positiver Test. Ein erhöhter AFL-Wert wird interpretiert:

  • Risiko von Blutgerinnseln;
  • Risiko von Komplikationen während der Schwangerschaft;
  • APS (in Gegenwart anderer bestätigender Indikatoren);
  • Pathologie des Gefäßsystems;
  • systemische Erkrankungen (Lupus erythematodes);
  • AIDS;
  • Syphilis;
  • Malaria.

Ein negativer Test bedeutet, dass der AFL-Spiegel nicht erhöht wurde. Wenn jedoch offensichtliche Symptome vorliegen, wird die Analyse neu zugewiesen..

Antikörper gegen Phospholipide und Antiphospholipid-Syndrom (APS)

Was sind Phospholipide??

Phospholipide sind ein universeller Bestandteil der Zellmembranen von Blutzellen, Blutgefäßen und Nervengewebe. Zellmembranphospholipide spielen eine wichtige Rolle bei der Initiierung der Blutgerinnung.

Was sind Antikörper gegen Phospholipide??

Manchmal produziert das körpereigene Immunsystem Antikörper gegen einige seiner eigenen Phospholipide (Autoimmunaggression). Die Wechselwirkung von Autoantikörpern mit Phospholipiden führt zu einer Beeinträchtigung der Zellfunktion. Antikörper gegen Phospholipide von Gefäßoberflächenzellzellen führen zu einer Vasokonstriktion und stören das Gleichgewicht zwischen Gerinnungs- und Antikoagulationssystemen in Richtung Blutgerinnsel.

Was ist APS??

Die Krankheit, die auf der Bildung von Autoantikörpern im hohen Titer (Menge) von Autoantikörpern beruht, die mit Phospholipiden interagieren, wird als Antiphospholipid-Syndrom (APS) bezeichnet..

Wer hat Antikörper gegen Phospholipide?

Ein gewisser Gehalt an Phospholipid-Autoantikörpern ist im Blut aller Menschen vorhanden. Die Krankheit ist genau erhöhte Spiegel an Antikörpern..

APS ist eine anhaltende Krankheit oder ein vorübergehender Zustand des Körpers?

Unterscheiden Sie zwischen primärem und sekundärem APS. Primär - Dies ist eine vorübergehende Reaktion des Körpers auf ein bestimmtes Phänomen ohne Autoimmunerkrankungen. Die Sekundärseite ist durch einen konstanten Anstieg der Antikörper gegen Phospholipide infolge von Autoimmunerkrankungen gekennzeichnet.

Was ist gefährlich AFS für nicht schwangere?

Betroffen sind die Gefäße von Herz, Gehirn, Nieren, Leber und Nebennieren. Das Risiko einer Venenthrombose und eines Myokardinfarkts steigt. APS kann von einer Verletzung des Gehirnkreislaufs mit der Entwicklung eines Schlaganfalls, einer neurologischen Pathologie und einer Hautschädigung begleitet sein.

APS und Schwangerschaft. Was ist das Syndrom für werdende Mütter??

In der Schwangerschaft steigt vor dem Hintergrund von APS das Risiko für Tod des Fötus, Fehlgeburt, Plazentaabbruch, Unterernährung des Fötus und Hypoxie sowie intrauterine Pathologien.

Wie oft ist AFS?

In den USA beträgt die Häufigkeit des Nachweises von Autoantikörpern gegen Phospholipide in der Bevölkerung 5%. Wenn es im Blut schwangerer Frauen gefunden wird, haben 95% ohne Behandlung eine Fehlgeburt und / oder den Tod des Fötus. In unserem Land beträgt die Nachweisrate von Antikörpern gegen Cardiolipin (eines der Phospholipide) bei Patienten mit gewohnheitsmäßiger Fehlgeburt 27,5-31%

Wenn es nicht zu spät ist, auf AFS getestet zu werden?

Studien haben gezeigt, dass bei jeder Entstehung einer Fehlgeburt ein wichtiger pathogenetischer Aspekt die Plazentainsuffizienz ist. Und wenn es klinisch ausgedrückt wird, sind alle Behandlungsoptionen nutzlos. In der Anfangsphase müssen Verletzungen des uteroplazentaren Blutflusses festgestellt werden. Es ist notwendig, Plazenta-Insuffizienz ab dem ersten Trimenon der Schwangerschaft zu behandeln. Dies liegt an der Tatsache, dass bei Blutgerinnungsstörungen eine bestimmte Substanz (Fibrin) an den Wänden der Gefäße der Plazenta abgelagert wird. Die Therapie stoppt den Ablagerungsprozess, entfernt jedoch nicht das, was bereits verzögert wurde, aus den Gefäßen, dh es normalisiert die Gefäße nicht.

Wie finde ich heraus, ob ich AFS habe??

Bestehen Sie einen Labortest auf Antikörper gegen Phospholipide. Derzeit werden bei einer Laboruntersuchung eines Patienten mit Verdacht auf ein Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom drei Methoden angewendet. Um die Diagnose zu bestätigen, reichen positive Ergebnisse von mindestens einem von ihnen aus. Erstens kann der Titer von IgG-Antikörpern gegen Phospholipide erhöht werden. Zweitens können die Testergebnisse für Lupus-Antikoagulanzien positiv sein. Drittens kann durch Inaktivierung von Phospholipiden im Blutserum die aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert werden (Parameter APTT im Hämostasiogramm).

Was sind Antikörper gegen Phospholipide??

Die Hauptziele von Antikörpern sind Cardiolipin, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylcholin, Phosphatidylsäure und verwandte Glykoproteine ​​- 2-Glykoprotein-1, Annexin V, Prothrombin (C) -Proteolyntine Antikoagulansprotein (PAP-1).

Und das alles muss aufgegeben werden?!

Für die Differentialdiagnose des Antiphospholipid-Syndroms müssen Antikörper gegen Cardiolipin und Antikörper gegen Phosphatidylserin nachgewiesen werden.

Wie genau ist die Analyse auf Antikörper gegen Phospholipide??

Wenn Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen werden, kann es zu signifikanten Unterschieden zwischen Laboratorien kommen. Es ist verbunden mit:

  • individuelle vorübergehende Schwankungen des Titers von Antiphospholipid-Antikörpern im Blut von Patienten;
  • vorübergehende positive Reaktion aufgrund des Vorhandenseins von Virus- und anderen Infektionen zum Zeitpunkt der Blutentnahme;
  • Blutentnahmefehler bei der Untersuchung und Herstellung von plättchenarmem Plasma;
  • unzureichende Standardisierung von Labortests zur Bestimmung von Antiphospholipid-Antikörpern.

Wenn Antikörper gegen Phospholipide nachgewiesen werden, ist AFS unvermeidlich?

Die Bestimmung von Antiphospholipid-Antikörpern bei einem Patienten zeigt nicht immer die Entwicklung eines Antiphospholipid-Syndroms an.

Hat APS klinische Manifestationen??

Klinische Manifestationen eines erhöhten Spiegels an Antikörpern gegen Phospholipide:

  • geburtshilfliche Pathologie mit der Entwicklung von AFS (gewohnheitsmäßige Fehlgeburt, unentwickelte Schwangerschaft, fetaler Tod, Entwicklung von Präeklampsie und Eklampsie, Verzögerung des intrauterinen Wachstums, Frühgeburt);
  • hämatologische Störungen (Thrombozytopenie - Blutplättchen im Bereich der unteren Normalgrenze);
  • Lungenerkrankungen (Lungenembolie, thrombotische pulmonale Hypertonie, Lungenblutung);
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt, Schädigung der Herzklappen, beeinträchtigte Kontraktilität des Myokards, Vorhof-Thrombose, arterielle Hypertonie);
  • Erkrankungen des Nervensystems (Schlaganfall, zerebrovaskulärer Unfall, Krampf-Syndrom, psychische Störungen, Migräne-ähnliche Kopfschmerzen);
  • Lebererkrankungen (Leberinfarkt, Hepatomegalie, Erhöhung der Konzentration von Leberenzymen, knotige regenerative Hyperplasie);
  • Gefäßanomalien (Netzretikulum, Hautnekrose der distalen unteren Extremitäten, Blutung im subungualen Bett, Hautknoten);
  • Erkrankungen der Extremitäten (tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, Gangrän);
  • Nierenerkrankung (Nierenarterienthrombose, Niereninfarkt, intrakubuläre Mikrothrombose, gefolgt von der Entwicklung eines chronischen Nierenversagens).

Warum erhöht sich der Gehalt an Antiphospholipiden?

  • Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Rheuma).
  • Onkologische Erkrankungen (insbesondere lymphoproliferative).
  • Infektionskrankheiten (Tuberkulose, Staphylokokken, Streptokokkeninfektionen, Masern, Mononukleose, Röteln, Mykoplasmen, Herpesinfektionen).
  • Die Wirkungen bestimmter Medikamente (antiarrhythmische, psychotrope, hormonelle Kontrazeptiva, Novocainamid, Chinidin) und toxischer Substanzen.
  • Allergische Reaktionen.

Wie man Antikörper gegen Phospholipide vor der Schwangerschaft loswird?

  • Heilen Sie alle erkannten infektiösen Prozesse und wiederholen Sie die Antiphospholipid-Tests in drei Wochen.
  • Wenn sie nicht verschwinden, geben Sie Immunglobulin ein. Manchmal lohnt es sich, immunologische Parameter vor der Schwangerschaft mittels Plasmapherese zu normalisieren. Nach 3-4 Plasmapheresesitzungen mit einem Zaun von etwa 800 ml Plasma verschwinden Antiphospholipid-Antikörper für mehr als 3 Monate, da Antiphospholipid-Antikörper ein ziemlich hohes Molekulargewicht haben und sich sehr langsam ansammeln. Das Verfahren weist jedoch eine Reihe von Merkmalen auf, die seine Wirksamkeit in Frage stellen..

Wann wird APS diagnostiziert??

Diagnosebedingungen für das Antiphospholipid-Syndrom: - mindestens ein klinisches Zeichen (Symptome) und ein Laborzeichen (Analyse des Antiphospholipid-Syndroms); - Antiphospholipid-Tests sollten innerhalb von 3 Monaten mindestens zweimal positiv sein.

Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms: Warum brauchen wir zwei Tests mit einer so langen Pause??

Bei akuten Infektions- und Entzündungskrankheiten (bakteriell oder viral) wird eine kurzfristig gleichmäßige Erhöhung des Gehalts aller embryotropen Antikörper beobachtet. Wenn die Krankheit nachlässt (nach 1-3 Wochen), normalisiert sich der Antikörpergehalt normalerweise wieder. Solche kurzfristigen Veränderungen in der Produktion solcher Antikörper beeinflussen in der Regel nicht den Verlauf der fetalen Entwicklung. Ein längerer Anstieg des Gehalts an embryotropen Antikörpern ist häufig ein Zeichen für bestehende oder sich entwickelnde Autoimmunerkrankungen und -syndrome (insbesondere das Antiphospholipid-Syndrom). Ein anhaltender (mehr als 1,5 bis 2 Monate) Anstieg des Serumgehalts aller oder einiger embryotroper Antikörper kann zu Unfruchtbarkeit und Schwangerschaftspathologie führen und die Bildung des Fötus negativ beeinflussen. Nach akuten Infektionskrankheiten wird eine kurzfristige Abnahme des Gehalts aller embryotropen Antikörper beobachtet. Nach 2-3 Wochen. Die Antikörperzahlen normalisieren sich normalerweise wieder. Solche kurzfristigen Veränderungen in der Produktion solcher Antikörper beeinflussen in der Regel nicht den Verlauf der fetalen Entwicklung. Eine anhaltende Abnahme der Produktion aller embryotropen Antikörper ist ein Zeichen für eine allgemeine Abnahme der Aktivität des Immunsystems (immunsuppressive Zustände). Die Ursache hierfür sind meist chronische Virusinfektionen und chronische Vergiftungen. Eine anhaltende Abnahme der Produktion embryotroper Antikörper geht häufig mit einer Fehlgeburt einher.

Wenn vor der Schwangerschaft keine Antikörper gegen Phospholipide erzeugt wurden, kann sich während der Schwangerschaft APS entwickeln?

Kann. Der wichtigste (aber nicht der einzige) bekannte Risikofaktor in diesem Fall ist die Infektion. Während der Schwangerschaft ändert sich die Immunität und ruhende Infektionen können sich verschlimmern. Die Bildung von Antiphospholipid-Antikörpern ist Teil der Pathogenese des Infektionsprozesses während der Schwangerschaft. Vor dem Hintergrund einer Infektion produzierte Antikörper führen zur Entwicklung von Schwangerschaftskomplikationen und erfordern eine angemessene Therapie. Beim Antiphospholipid-Syndrom treten vor dem Hintergrund von Mykoplasmen und Mischinfektionen die schwersten, oft irreversiblen Schwangerschaftskomplikationen auf.

Antiphospholipid-Syndrom und Schwangerschaft: Wie behandelt man APS??

Therapie für schwangere Frauen mit APS: niedrig dosiertes Aspirin (normalerweise eine Thrombo-Assa-Tablette pro Tag), Heparin-Injektionen (manchmal Fraxiparin), intravenöse Infusion einer normalen menschlichen Immunglobulinlösung (IVIg). Aspirin wird normalerweise bereits im Planungszyklus eingenommen..

Wie ist die Prognose für die nächste Schwangerschaft, vorbehaltlich der Therapie?

Sehr positiv, da direkte Antikoagulanzien (Heparin und Derivate) unter keinen Umständen die Blutgerinnung zulassen.

Was tun nach der Geburt??

Die Therapie mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern muss auch nach der Geburt fortgesetzt werden, da sich das thrombophile Potenzial bis zum Ende der Schwangerschaft maximiert, was bedeutet, dass nach erfolgreicher Entbindung eine massive Thromboembolie der Lungenarterie möglich ist..

Antiphospholipid-Syndrom

Version: Klinische Empfehlungen der Russischen Föderation (Russland)

allgemeine Informationen

Kurzbeschreibung

Allrussische Vereinigung der Rheumatologen Russlands

Klinische Richtlinien des Bundes zur Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms

Die klinischen Empfehlungen „Antiphospholipid-Syndrom“ wurden am 17. Dezember 2013 auf einer Sitzung des Plenums des ARR-Vorstandes in Zusammenarbeit mit der zuständigen Kommission des Gesundheitsministeriums der Russischen Föderation zum Fachgebiet „Rheumatologie“ einer öffentlichen Prüfung unterzogen, die vereinbart und genehmigt wurde. (Präsident des ARR, Akademiker des RAS - E.L. Nasonov)

Empfehlungen zur Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms
Reshetnyak T.M..

Antiphospholipid-Syndrom (APS) - ein Symptomkomplex, der eine wiederkehrende Thrombose (arteriell und / oder venös), eine geburtshilfliche Pathologie (normalerweise fetales Verlustsyndrom) umfasst und mit der Synthese von Antiphospholipid-Antikörpern (AFL) assoziiert ist: Anticardiolipin-Antikörper (aKL) und / oder Lupus (VA) und / oder Antikörper gegen b2-Glykoprotein I (Anti-b2-GP I). APS ist ein Modell für Autoimmunthrombose und bezieht sich auf erworbene Thrombophilie [1,2].

ICD-Code 10
D68.8 (im Abschnitt andere Störungen der Blutgerinnung; Gerinnungsstörungen im Zusammenhang mit dem Vorhandensein von "Lupus-Antikoagulanzien" O00.0 spontan während einer pathologischen Schwangerschaft)

Diagnose

Diagnosekriterien

Tabelle 1. Diagnosekriterien für APS [2]

Klinische Kriterien:
1. Gefäßthrombose
Eine oder mehrere klinische Episoden einer arteriellen, venösen oder kleinen Blutgefäßthrombose in einem Gewebe oder Organ. Die Thrombose sollte durch Bildgebung oder Doppler oder morphologisch bestätigt werden, mit Ausnahme der oberflächlichen Venenthrombose. Die morphologische Bestätigung sollte ohne signifikante Entzündung der Gefäßwand erfolgen.
2. Schwangerschaftspathologie
a) ein oder mehrere Fälle des intrauterinen Todes eines morphologisch normalen Fetus nach 10 Schwangerschaftswochen (normale morphologische Anzeichen des Fetus werden durch Ultraschall oder direkte Untersuchung des Fetus dokumentiert) oder
b) einen oder mehrere Fälle einer Frühgeburt eines morphologisch normalen Fetus vor der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund schwerer Präeklampsie oder Eklampsie oder schwerer Plazenta-Insuffizienz oder
c) drei oder mehr aufeinanderfolgende Fälle von spontaner Abtreibung bis zu 10 Schwangerschaftswochen (mit Ausnahme von anatomischen Defekten der Gebärmutter, hormonellen Störungen, mütterlichen oder väterlichen Chromosomenstörungen)
Laborkriterien
1. Antikörper gegen Cardiolipin-IgG- oder IgM-Isotypen, die im Serum bei mittleren oder hohen Titern mindestens zweimal für 12 Wochen unter Verwendung eines standardisierten enzymgebundenen Immunosorbens-Assays nachgewiesen wurden.
2. Antikörper gegen den b2-Glykoprotein I-IgG- und / oder IgM-Isotyp, die im Serum in mittleren oder hohen Titern mindestens zweimal innerhalb von 12 Wochen unter Verwendung eines standardisierten enzymgebundenen Immunosorbens-Assays nachgewiesen wurden.
3. Lupus-Antikoagulans im Plasma, in zwei oder mehr Fällen mit einem Intervall von mindestens 12 Wochen, bestimmt gemäß den Empfehlungen der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (VA / Phospholipid-abhängige Antikörper-Forschungsgruppe)
a) Verlängerung der Plasmakoagulationszeit in phospholipidabhängigen koagulologischen Tests: APTT, KVS, Prothrombinzeit, Tests mit Russell-Giften, Textarinzeit
b) das Fehlen einer Korrektur der Verlängerung der Gerinnungszeit von Screening-Tests in Tests zum Mischen mit Donorplasma
c) Verkürzung oder Korrektur der Verlängerung der Gerinnungszeit von Screening-Tests unter Zusatz von Phospholipiden
e) Ausschluss anderer Gerinnungsstörungen, wie z. B. eines Inhibitors des Gerinnungsfaktors VIII oder von Heparin (Verlängerung der Phospholipid-abhängigen Blutgerinnungstests)

Hinweis. Bestimmte APS werden bei Vorhandensein eines klinischen und eines serologischen Kriteriums diagnostiziert. APS ist ausgeschlossen, wenn AFL ohne klinische Manifestationen oder klinische Manifestationen ohne AFL für weniger als 12 Wochen oder mehr als 5 Jahre nachgewiesen werden. Das Vorhandensein angeborener oder erworbener Risikofaktoren für Thrombosen schließt APS nicht aus. Die Patienten sollten nach a) Vorhandensein und b) Fehlen von Risikofaktoren für Thrombosen geschichtet werden. Abhängig vom AFL-Positiv wird empfohlen, Patienten mit AFS in die folgenden Kategorien einzuteilen: 1. Identifizierung von mehr als einem Labormarker (in beliebiger Kombination); IIa. Nur VA; IIc. nur akl; nur Antikörper gegen b2-Glykoprotein I..

Ein spezifisches AFL-Profil kann als hohes oder niedriges Risiko für eine nachfolgende Thrombose identifiziert werden.

Tabelle 2. Hohes und niedriges Risiko verschiedener AFL für eine nachfolgende Thrombose [3]

Hohes Risiko
Lupus Antikoagulans positiv (VA)
Die Positivität von drei Arten von Antiphospholipid-Antikörpern (BA + -Antikörper gegen Cardiolipin (aKL) + Anti-β2- Glykoprotein1-Antikörper (a-β2-GP1)
Isolierte persistierende AKL-Positivität auf hohem und mittlerem Niveau a
Niedriges Risiko
Periodisch isolierter Anstieg jeder AFL bei mittleren und niedrigen Werten

a Nur auf systemischen Lupus erythematodes (SLE) getestet

Die Empfehlungen werden nach dem ACCP-System (American College of Chest Phisicians) [6] bewertet: Die Stärke der Empfehlungen basiert auf dem Risiko-Nutzen-Verhältnis: Klasse 1: „starke“ Empfehlung = „wir empfehlen“; Klasse 2 „schwache“ Empfehlung = „Wir raten.“ Die Qualität der Nachweise wird bewertet: wissenschaftliche Nachweise von hoher Qualität = A; mittlere Qualität = B; niedrige oder sehr niedrige Qualität = C, daher gibt es 6 mögliche Klassen von Empfehlungen: 1A; 1B; 1C; 2A; 2B; 2C.

Differenzialdiagnose

Die Differentialdiagnose von APS hängt von den klinischen Manifestationen ab. Es gibt eine Reihe genetisch bedingter und erworbener Krankheiten, die gleichzeitig zu einem wiederkehrenden Schwangerschaftsverlust, thromboembolischen Komplikationen oder beidem führen (Tabelle 3)..

Tabelle 3. Differentialdiagnose des Antiphospholipid-Syndroms

KrankheitenKlinische Manifestationen
Systemische Vaskulitis
Polyarteritis nodosaSL, distale Gangrän der Extremitäten, Hautgeschwüre, Hautnekrose, Schädigung des Zentralnervensystems, Nieren
Thromboangiitis obliterans (Buerger-Vinivarter-Krankheit)Rezidivierende wandernde Venenentzündung, distale Gangrän der Extremitäten, Hautgeschwüre, Hautnekrose, Myokardinfarkt, mesenteriale Gefäßthrombose, Schädigung des Zentralnervensystems
Hämorrhagische VaskulitisHämorrhagische Hautausschläge, Geschwüre und Hautnekrosen, Nierenschäden
Temporale Arteriitis (Morbus Horton)Netzhautarterienthrombose, Kopfschmerzen
Nichtspezifische Aortoarteritis (Takayasu-Krankheit)Aortenbogensyndrom, Schädigung der Herzklappen
TTP (Moshkovits-Krankheit)Rezidivierende Gefäßthrombose verschiedener Kaliber, Thrombozytopenie, hämolytische Autoimmunanämie
Hämolytisch-urämisches SyndromRezidivierende Gefäßthrombose verschiedener Kaliber, Nierenschäden, hämolytische Anämie, Blutung
HautvaskulitisGeschwüre und Nekrose der Haut, Lebendvaskulitis
Rheumatische Erkrankungen
Akutes rheumatisches FieberDie Bildung von Herzfehlern, Gefäßthrombosen verschiedener Lokalisationen (häufig des Zentralnervensystems und der Gliedmaßen) durch den Mechanismus der kardiogenen Thromboembolie
Harte WährungThrombose, hämatologische Störungen, leben
SklerodermieLivedo, distale Gangrän der Extremitäten, Hautgeschwüre
Thrombophilie
Erblich (infolge von Mutationen in Gerinnungsfaktoren, Plasma-Antikoagulanzien)Rezidivierende Gefäßthrombose verschiedener Kaliber und Lokalisation, Hautgeschwüre
DICThromboembolische Komplikationen, Thrombozytopenie, Hautgeschwüre
Infektionskrankheiten
Tuberkulose, Virushepatitis usw..Thromboembolie, transversale Myelitis, Livedo

Die Differentialdiagnose bei thromboembolischen Erkrankungen hängt vom betroffenen Gefäßbett ab (venös, arteriell oder beides)..

Wenn bei venösen Verschlüssen nur eine Venenthrombose oder eine Lungenembolie festgestellt wird, wird Folgendes in den Kreis der Differentialdiagnose aufgenommen:
Erworbene und genetische Thrombophilie;
Defekte in der Fibrinolyse;
Neoplastische und myeloproliferative Erkrankungen;
Nephrotisches Syndrom.

Personen mit Venenthrombose unter 45 Jahren mit Verwandten des ersten Verwandtschaftsgrades mit Thrombose in jungen Jahren sollten auf genetische Thrombophilie untersucht werden. Heute ist klar, dass die Untersuchung der AFL bei einigen endokrinen Erkrankungen durchgeführt werden sollte: Morbus Addison und Hypopituitarismus (Schenisches Syndrom). Obwohl ein Hinweis auf eine Venenthrombose ein Indikator für den thrombophilen Status ist, können gleichzeitig einige begleitende klinische Manifestationen ein Zeichen für eine systemische Erkrankung mit einem höheren Risiko für Venenthrombose sein. Beispielsweise sollte eine Vorgeschichte von schmerzhaften Geschwüren der Schleimhäute im Mund und der Genitalien bei jungen Patienten mit Venenthrombose eine Diagnose der Behcet-Krankheit nahe legen, bei der Gefäße jeden Kalibers wie APS betroffen sind.

Wird nur eine Thrombose des Arterienbettes festgestellt, sind folgende Erkrankungen ausgeschlossen:
Atherosklerose
Embolie (mit Vorhofflimmern, Atriummyxom, Endokarditis, Cholesterinembolie), Myokardinfarkt mit Thrombose der Herzventrikel;
Dekompressionszustände (Morbus Kesson);
TTP / hämolytisch-urämisches Syndrom.

Besondere Aufmerksamkeit ist bei jungen Patienten mit Schlaganfall erforderlich, bei denen in mehr als 18% der Fälle eine AFL im Blut festgestellt wird (L. Kalashnikova). Einige AFL-positive Patienten können klinische Manifestationen ähnlich der Multiplen Sklerose aufweisen, die das Ergebnis eines durch Neuroimaging (MRI) bestätigten multiplen Hirninfarkts sind. Eine ähnliche Art von ZNS-Schädigung wird bei Multipler Sklerose und zerebraler autosomal dominanter Arteriopathie mit subkortikalem Herzinfarkt und Leukoenzephalopathie festgestellt. Diese Patienten müssen sorgfältig über die Anwesenheit von Verwandten mit Schlaganfall und Demenz in jungen Jahren in Familien befragt werden. Bei der Untersuchung von Autopsien solcher Fälle werden multiple tiefe, kleine Hirninfarkte und diffuse Leukoenzephalopathie gefunden. Dieser genetische Defekt ist mit dem 19. Chromosom verbunden..

Bei kombinierter Thrombose (arteriell und venös) sind folgende Punkte im Kreis der Differentialdiagnose enthalten:
Verletzungen im System der Fibrinolyse (Dysfibrinogenämie oder Mangel an Plasminogenaktivator);
Homocysteinämie;
Myeloproliferative Erkrankungen, Polyzythämie;
Paradoxe Nachthämoglobinurie;
· Hyperviskosität von Blut, zum Beispiel mit Waldstrom-Makroglobulinämie, Sichelzellenkrankheit usw.;
Vaskulitis;
Paradoxe Embolie.

Bei einer Kombination von wiederkehrenden Verschlüssen der Mikrovaskulatur mit Thrombozytopenie wird eine Differenzialdiagnose zwischen thrombotischen Mikroangiopathien gestellt (Tabelle 4)..

Tabelle 4. Die wichtigsten klinischen und Laborzeichen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie beim Antiphospholipid-Syndrom und thrombotischen Mikroangiopathien

ZeichenAFSCAFSTTPEIS
Nierenbeteiligung+ - -+ ++ - -+ - -
Beteiligung des ZNS+ - -+ ++++ - -
Versagen mehrerer Organe+ - -+ ++++-
Blutungen- -± -+ - -+ +
Thrombozyten-Antikörper+ - -+ - -- -- -
Die direkte Reaktion von Coombs ist positiv+ - -+ - -- -- -
Schistozyten- -± -+ ++ - -
Hypofibrinogenämie- -± -- -+ +
APTT-Erweiterung+ - *+ - *- -+ + #
PDF- -+ - -- -+ +
Hypokomplementämie+ - -+ - -- - ≠- - §
ANF++ - -+ - -- - ≠- - §
afl++ ++ +- - ≠- - §

Hinweis: APS - Antiphospholipid-Syndrom, KAFS - katastrophales APS, TTP - thrombotische thrombozytopenische Purpura, DIC - disseminierte intravaskuläre Gerinnung, APTT - aktivierte partielle Thromboplastinzeit, PDF - Abbauprodukte des Fibrinogenantigens, Anti-Faktor-Antigen, entzündungshemmender Faktor - ANP - ANF.
* negativer Mischtest (bei der Bestimmung des Lupus-Antikoagulans).
# positiver Mischtest (bei der Bestimmung des Lupus-Antikoagulans).
≠ TTP kann mit SLE assoziiert sein.
§ ICE kann CAFS zugeordnet sein.

Die Differentialdiagnose zwischen APS und thrombotischen Angiopathien ist oft kompliziert. Es muss berücksichtigt werden, dass eine geringfügige Thrombozytopenie mit APS mit der Aktivierung von Blutplättchen und deren Verbrauch verbunden sein kann. Viele klinische und Labormanifestationen können bei SLE und TTP häufig sein. TTP kann sich bei Patienten mit SLE entwickeln, und umgekehrt kann AFL mit TTP, hämolytisch-urämischem Syndrom und HELLP-Syndrom auftreten, und DIC wird in CAFS festgestellt. Die Untersuchung von AFL als Screening-Test ist für Patienten mit Thrombozytopenie unbekannten Ursprungs angezeigt, insbesondere für schwangere Frauen mit Thrombozytopenie, wenn das Risiko von Blutungen aufgrund von Thrombozytopenie und das Risiko einer Thrombose aufgrund von AFL das Ergebnis sowohl beim Fötus als auch bei der Mutter verschlechtert.

Hautmanifestationen, von denen die häufigsten leben, können bei verschiedenen rheumatischen Erkrankungen auftreten. Darüber hinaus erfordern Hautnekrosen, Hautgeschwüre und Verfärbungen der Haut von Blässe bis Rötung den Ausschluss einer systemischen Vaskulitis sowie einer sekundären Vaskulitis aufgrund von Infektionen. Gangränöse Pyodermie ist auch häufig eine Hautmanifestation systemischer rheumatischer Erkrankungen, es gibt jedoch Berichte über Fälle..

Die Pathologie der Herzklappen erfordert den Ausschluss einer infektiösen Endokarditis und eines chronischen rheumatischen Fiebers. Tabelle 5 und 6 zeigen die Anzeichen, die bei diesen Pathologien auftreten. Wie Sie sehen können, gibt es eine Reihe ähnlicher Funktionen. Rheumatisches Fieber (RL) und APS sind zwei Krankheiten mit einem ähnlichen Krankheitsbild. Der Auslöser bei beiden Pathologien ist die Infektion. In RL ist ein Infektionserreger, der b-hämolytische Streptokokkus der Streptococcus pyogenes-Gruppe, nachgewiesen. Die molekulare Mimikry zwischen der Mikrobe und den Molekülen des Herzgewebes erklärt die Ätiologie der RL-Krankheit. Ähnliche Mechanismen treten auch bei APS auf. Der Zeitpunkt der Entwicklung der Krankheit nach Infektion mit RL und APS ist unterschiedlich. RL wird in den ersten drei Wochen nach der Infektion induziert, es besteht ein klarer Zusammenhang mit der übertragenen Streptokokkeninfektion, während sich bei APS die meisten Fälle gemäß dem "Schlaganfall- und Kilometerstand" -Mechanismus entwickeln, d. H. Die Entwicklung der Krankheit ist zeitlich verzögert. Die Art der Schädigung der Herzklappen ist ebenfalls unterschiedlich. Bei AFS entwickelt sich selten eine Klappenstenose, und im Gegensatz zur rheumatischen Stenose hatten diese Patienten nach unseren Daten keine Kommissurkommissur. Die Verengung der Öffnung wurde durch eine große thromboendokardiale Überlagerung und eine Deformität der Packungsbeilage verursacht.

Tabelle 5. Differentialdiagnose von Herzklappenerkrankungen bei Antiphospholipid-Syndrom, rheumatischem Fieber und infektiöser Endokarditis

ZeichenAFSRheumatisches FieberInfektiöse Endokarditis
Fieber+/ -+/ -+
Leukozytose- -- -+
CRP- -- -+
Blut kultur- -- -+
afl+- -- -
Echo KGDiffuse Verdickung oder lokal im mittleren Teil des Flügels oder seiner BasisBegrenzte Klappenverdickung des oberen Teils, Akkordverdickung und Fusion, KlappenverkalkungBegrenzte Überlagerung des Vorhofs oder der Aorta oder des Atrioventrikels mit Klappenruptur
ZeichenORLAFS
Herzklappendeformität++
HistologieAshof-Talaev-GranulomeFibrose (Kollagen IV)
BehandlungVentilprothetikVentilprothetik
ZNS-Niederlage (Chorea)++
Infektion+
Streptococcus pyogenes
+
Streptococcus pyogenes et al.
Molekulare Mimikry++
Gewebeinfiltration mit Lymphozyten+,
einschließlich T-reaktiv mit M-Protein-Zellen
+,
einschließlich T reaktiv mit b2 GP1
HlaDR7 +, DR53, DRB1 * 04, DQA1 * 03DRB4 * 0103 (DR53), DM * 0102
Ergänzungseinlagen++
Die Expression von AdhäsionsmolekülenVcam-ia1-Integrin
AntikörperM-Protein und Myosin, GlcNA, Laminin, GP2 b2b2 GP1 zu Cardiolipin und Prothrombin, Annexin-V, M-Protein

Die geburtshilfliche Pathologie des APS erfordert auch eine Laborbestätigung und den Ausschluss anderer Ursachen für Schwangerschaftsverlust. Dies sind genetische Thrombophilie und entzündliche Pathologie der Genitalorgane. AFL kann bei Infektionskrankheiten in niedrigen oder mittleren positiven Konzentrationen nachgewiesen werden, und wiederholte AFL-Studien nach 12 Wochen sind erforderlich, um einen Zusammenhang mit der Infektion auszuschließen..

Abschließend sollte betont werden, dass APS eine Antikörper-induzierte Thrombose ist, deren Diagnosegrundlage zusammen mit klinischen Manifestationen das obligatorische Vorhandensein serologischer Marker ist. Eine geburtshilfliche Pathologie mit APS sollte als thrombotische Komplikation betrachtet werden. Ein einzelner AFL-Test erlaubt keine Überprüfung oder keinen Ausschluss von AFS.

Behandlung

Richtlinien für die Behandlung von Patienten mit APS mit Thrombose

1. Die Behandlung von Patienten mit arterieller und / oder venöser Thrombose und AFL, die die Kriterien für eine zuverlässige AFS (serologische Marker bei niedrigen Konzentrationen) nicht erfassen, unterscheidet sich nicht von der Behandlung der AFL bei negativen Patienten mit ähnlichen thrombotischen Ergebnissen (Evidenzgrad 1C).
Bemerkungen Eine systematische Überprüfung zeigt, dass Patienten mit venöser Thromboembolie und AFL, auch wenn sie keine Laborkriterien für die Diagnose von AFS sammeln, die Behandlung mit Antikoagulanzien nicht von der Behandlung von Patienten mit Thrombose unterscheidet, die nicht mit AFL assoziiert sind [7,8]. Normalerweise werden Heparine zunächst verschrieben: unfraktionierte (normale) oder niedermolekulare oder Pentasaccharide, gefolgt von der Übertragung auf Vitamin-K-Antagonisten (AVK) (Warfarin)..

2. Es wird empfohlen, dass Patienten mit bestimmten APS und erster Venenthrombose Vitamin-K-Antagonisten (AVK) mit einem Zielwert des International Normalized Ratio (INR) im Bereich von 2,0 bis 3,0 (Evidenzgrad 1B) verschreiben.
Bemerkungen Zwei klinische Studien [9, 10] zeigten, dass ein hochintensives Niveau (INR> 3,0) der Hypokoagulation das Standardniveau (INR 2,0-3,0) zur Verhinderung eines erneuten Auftretens von Thrombosen nicht überschreitet und mit häufigeren hämorrhagischen Komplikationen verbunden war. In einer der Arbeiten [11], in der die beiden Modi der hohen Intensität und des Standards verglichen wurden, wurde gezeigt, dass eine hohe Hypokoagulationsintensität mit einer hohen Blutungshäufigkeit verbunden war, paradoxerweise aber auch mit häufigeren thromboembolischen Komplikationen, die offensichtlich mit häufigen INR-Schwankungen verbunden sind.

3. Patienten mit bestimmten APS und arterieller Thrombose sollten Warfarin mit einer Ziel-INR> 3,0 erhalten oder mit niedrigen Aspirin-Dosen (INR 2,0-3,0) kombinieren. (Der Evidenzgrad wird aufgrund mangelnder Zustimmung nicht bewertet.) Einige Mitglieder der Kommission glauben, dass nur Thrombozytenaggregationshemmer (Aspirin oder Clopidogrel) oder AVC mit einer Ziel-INR von 2,0-3,0 in diesen Situationen gleichermaßen gerechtfertigt sind.)
Bemerkungen In einer retrospektiven Studie [12] wurde festgestellt, dass weder niedrig dosierte Aspirin- noch Vitamin-K-Antagonisten mit der Erreichung einer standardmäßigen (mittelintensiven) Hypokoagulation bei Patienten mit AFL und arterieller Thrombose für die sekundäre Thromboprophylaxe wirksam waren. In einer anderen prospektiven Zweijahresstudie [13] wurden bei Patienten mit positiven oder negativen AFL-Schlaganfällen keine Unterschiede in der Reaktion auf Aspirin oder Antikoagulanzien festgestellt. Diese Studie kann jedoch nicht auf die Population von Patienten mit Schlaganfall und zuverlässigem AFS hochgerechnet werden. Die AFL-Werte wurden zu Beginn der Aufnahme in die Studie untersucht, was zur Aufnahme von Patienten mit vorübergehend positiver AFL führen könnte. Unterschiede in der Intensität der Hypokoagulation wurden in den letzten 10 Jahren diskutiert. In einer systematischen Überprüfung [7] wurde eine Schlussfolgerung gezogen: Bei zuverlässiger APS wurde bei Standardhypokoagulation ein hohes Rückfallrisiko festgestellt, bei INR> 3,0 war ein erneutes Auftreten von Thrombosen weniger häufig. Darüber hinaus war der Tod durch Blutungen viel seltener als der Tod durch Thrombose [7]..

4. Die Beurteilung des Blutungsrisikos bei einem Patienten sollte vor der Ernennung eines hohen Grads an Hypokoagulation oder einer Kombination von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern erfolgen (der Evidenzgrad ist nicht abgestuft).

5. Patienten ohne SLE mit einer Episode eines Schlaganfalls, der nicht mit dem kardioembolischen Mechanismus assoziiert ist, mit einem AFL-Profil für Thrombosen mit geringem Risiko und dem Vorhandensein reversibler provozierender Faktoren können separat als Kandidaten für die Verschreibung von Thrombozytenaggregationshemmern angesehen werden (Evidenzgrad nicht abgestuft).

6. Patienten mit zuverlässigem APS und Thrombose sollten über einen langen Zeitraum (lebenslang) eine antithrombotische Therapie erhalten (Evidenzgrad 1C).

7. Bei Patienten mit einem Fall von Venenthrombose mit einem AFL-Profil mit geringem Risiko und bekannten vorübergehenden auslösenden Faktoren kann die Antikoagulationstherapie innerhalb von 3 bis 6 Monaten begrenzt werden (Evidenzgrad nicht abgestuft).

8. Bei Patienten mit AFL, jedoch ohne SLE und ohne vorherige Thrombose mit einem AFL-Profil mit hohem Risiko wird die langfristige Verabreichung niedriger Aspirin-Dosen empfohlen, insbesondere bei Vorliegen anderer Risikofaktoren für Thrombosen (Evidenzgrad 2C).
Bemerkungen Die primäre Prävention von Thrombosen sollte bei Patienten mit SLE mit AFL oder mit klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren durchgeführt werden, obwohl die Wirksamkeit von Aspirin in diesen Fällen umstritten ist, hauptsächlich bei Patienten ohne SLE [14,15,16,17,18].

9. Patienten mit SLE mit positiver VA oder anhaltend positivem aKL bei mittleren oder hohen Konzentrationen wird eine primäre Thromboprophylaxe mit Hydroxychloroquin (GC) (Evidenzgrad 1B, einige Mitglieder der Sonderkommission unterstützten Evidenzgrad 2B für die Verwendung von GC) und niedrige Aspirin-Dosen (Evidenzgrad 2B) empfohlen.
Bemerkungen GC hat zusätzlich zu seiner entzündungshemmenden Wirkung eine antithrombotische Wirkung, indem es die Blutplättchenaggregation und die Freisetzung von Arachidonsäure aus aktivierten Blutplättchen hemmt [18]..

10. Eine Thromboprophylaxe wird für alle AFL-Träger in Situationen mit hohem Thromboserisiko empfohlen, z. B. bei chirurgischen Eingriffen, längerer Immobilisierung und postpartaler Periode (Evidenzgrad 1C).

11. Bei allen Patienten mit einem AFL-Profil mit hohem Risiko sollten kardiovaskuläre Faktoren unabhängig vom Vorliegen einer früheren Thrombose, eines begleitenden SLE oder zusätzlicher APS-Manifestationen überwacht werden (Evidenzgrad nicht bewertet).
Bemerkungen Patienten mit APS haben häufig andere zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Rauchen, Hypercholesterinämie und orale Kontrazeptiva [19, 20, 22, 23]. In einer Fall-Kontroll-Studie [24] wurde das Schlaganfallrisiko bei Frauen mit VA im Vergleich zum Rauchen verdoppelt mit Nichtrauchern; Die Verwendung von Verhütungsmitteln erhöhte das Schlaganfallrisiko um das Siebenfache. In dieser Studie waren alle Frauen mit Myokardinfarkt während ihrer Entwicklung Raucherinnen..

Klinische Empfehlungen für die geburtshilfliche AFS-Pathologie

Die geburtshilfliche Pathologie ist einer der Hauptaspekte von APS und ein Kriterium für die diagnostischen Kriterien von APS [1,2,3,25]. Die geburtshilfliche Pathologie von APS umfasst Mutterthrombose, wiederkehrende spontane Abtreibungen bis zu 10 Schwangerschaftswochen, späte ungewollte Schwangerschaftsergebnisse (z. B. intrauteriner fetaler Tod, Präeklampsie, Plazenta-Insuffizienz, Verzögerung des Uteruswachstums, Frühgeburt). Selbst wenn eine optimale Therapie gemäß den bestehenden Empfehlungen durchgeführt wird, variieren die unerwünschten Ergebnisse bei Frauen mit APS immer noch zwischen 20 und 30% der Fälle [27,28]..

1. Die Thromboprophylaxe bei asymptomatischen AFL-positiven Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt sollte nach einem risikostratifizierten Ansatz durchgeführt werden. (Evidenzgrad wird nicht bewertet)

2. Hydroxychloroquin wird für die primäre Thromboprophylaxe bei schwangeren asymptomatischen AFL-positiven Frauen empfohlen, insbesondere gegen Bindegewebserkrankungen (Evidenzgrad nicht bewertet) (Evidenzgrad nicht bewertet) [29].

3. In Situationen mit hohem Thromboserisiko (perioperative Periode, verlängerte Immobilisierung) werden prophylaktische Heparin-Dosen für asymptomatische AFL-positive Frauen empfohlen [30].
Bemerkungen Die Notwendigkeit einer Thromboprophylaxe bei Frauen mit AFL ohne thrombotische Komplikationen in der Anamnese bleibt unter Experten umstritten. Die Raucherentwöhnung und eine Abnahme des Body-Mass-Index auf hohem Niveau sind eine der wichtigsten Voraussetzungen für die Prävention von Thrombosen bei diesen Frauen [3]. Die Expertenmeinung war sich einig über das hohe Thromboserisiko in dieser Gruppe bei der Einnahme oraler Kontrazeptiva. Einige Experten haben eine Kombination ihrer Einnahme mit Antikoagulanzien vorgeschlagen, aber das prothrombotische Risiko kann die positiven Aspekte von Verhütungsmitteln überwiegen. Angesichts des Risikos unerwünschter Ereignisse durch Antikoagulanzien stimmen die meisten Experten der fortgesetzten Anwendung von Warfarin in der postpartalen Phase bei AFL-positiven Patienten nicht zu, jedoch ohne klinische Manifestationen von Patienten. In Bezug auf die Einnahme niedriger Aspirin-Dosen ist die Meinung von Experten ebenfalls umstritten. Dies basiert auf den Ergebnissen zweier randomisierter Studien, in denen eine den erfolgreichen Abschluss der Schwangerschaft bei dieser Gruppe von Frauen vor dem Hintergrund niedriger Aspirin-Dosen feststellte [31], die zweite die Ineffizienz der Thromboprophylaxe [32]. Die meisten Studien bestätigen jedoch, dass mit dem AFL-Hochrisikoprofil der Thrombose prophylaktische Heparin-Dosen angezeigt sind..

4. Heparine (unfraktioniert oder mit niedrigem Molekulargewicht) mit oder ohne niedrige Aspirin-Dosen werden schwangeren Frauen mit APS empfohlen (Evidenzstufe 1c)..
Genehmigt von der EULAR-Empfehlung für schwangere Frauen mit SLE und APS [33]. Die Wirksamkeit von Heparin bei Frauen mit AFS wurde nachgewiesen, und dies wurde in der Literatur viel beachtet. Tatsächlich ist es derzeit für schwangere Frauen angezeigt, bei denen keine Ursache für einen Verlust bekannt ist [34.35]. Die systematische Überprüfung und Metaanalyse von Cochrane ließ den Schluss zu, dass die Verwendung von nicht fraktioniertem Heparin und Aspirin die Rate des Schwangerschaftsverlusts bei Frauen mit AFL und früherer geburtshilflicher Pathologie auf 54% senkte [36]. Informationen über den Vorteil von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht gegenüber unfraktioniertem Heparin in Kombination mit Aspirin sind unzureichend. Zwei kleine Studien haben die Ähnlichkeit beider Heparine bei schwangeren Frauen mit AFL gezeigt [37.38].

5. Die sekundäre Prävention der Thrombose bei Frauen mit AFS in der postpartalen Phase ist lebenslang, wobei Vitamin-K-Antagonisten ernannt werden und ein Hypokoagulationsniveau von 2,0 bis 3,0 für Venenthrombosen und über 3,0 für arterielle Thrombosen beibehalten wird. (Evidenzgrad 1B)

6. Eine katastrophale Mikroangiopathie während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt umfasst normalerweise eine wirksame Antikoagulationstherapie und die iv Verabreichung von Glukokortikoiden (GC) ± Plasmapherese, gefolgt von der Verabreichung von frisch gefrorenem Einzelgruppenplasma und der iv Verabreichung von menschlichem Immunglobulin in Abhängigkeit von der klinischen Situation.

In der postpartalen Phase mit resistenten Formen gibt es nur wenige Berichte über die Wirksamkeit der gentechnischen Therapie (Rituximab, Komplement-Komplement-Anti-TNF-Inhibitoren) [39, 40, 41]..

Klinische Empfehlungen für das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom (CAFS).
CAFS ist gekennzeichnet durch die Beteiligung vieler Organe am pathologischen Prozess in kurzer Zeit. Das histologische Bild zeigt sich in der Okklusion kleiner Gefäße, und Labormarker im Blut sind Antiphospholipid-Antikörper (AFL) [42, 43]. Aus pathophysiologischer Sicht ist CAFS eine thrombotische Mikroangiopathie, die durch diffuse thrombotische Mikrovaskulopathie gekennzeichnet ist [44]. Obwohl die Häufigkeit von CAFS 1% aller Fälle von APS beträgt, handelt es sich in 30-50% der Todesfälle in der Regel um lebensbedrohliche Zustände [44]..

Vorläufige Klassifizierungsdiagnosekriterien für CAFS mit einem Diagnosealgorithmus wurden 2003 entwickelt [43]. Um den Algorithmus zu verbessern und die Diagnose von CAFS genauer zu stellen, wurde ein schrittweiser Ansatz für den CAFS-Algorithmus entwickelt [45]. Dieser Algorithmus umfasste eine Vorgeschichte des Vorhandenseins von APS oder eines anhaltenden AFL-Positivs, die Anzahl der beteiligten Organe, den Zeitpunkt des Ergebnisses, das Vorhandensein einer Mikrothrombose gemäß Biopsie und andere Daten, die die Ursache für multiple Thrombosen erklären könnten.

Evidenzbasierte Informationen werden in vier retrospektiven Studien zur Analyse des CAFS-Registers bereitgestellt [46, 47, 48, 49]. Die wichtigsten Ergebnisse zur Behandlung von CAFS sind folgende:
1. Ein hohes Maß an Wiederfindung wird mit einer Kombination von Antikoagulanzien (AK) mit HA plus Plasmaaustausch (Plasmapherese (PF) (77,8% gegenüber 55,4% in Abwesenheit einer solchen Kombination, p = 0,083) nach Antikoagulanzientherapie plus GA plus PF und erreicht / oder iv Immunglobulin (69% gegenüber 54,4% in Abwesenheit einer solchen Kombination p = 0,089).
2. Die isolierte Anwendung von HA war mit einer geringen Wiederfindung verbunden (18,2% gegenüber 58,1% der Episoden unbehandelter HA)..
3. Die Verwendung von Cyclophosphamid (CF) verbesserte das Überleben von Patienten mit CAFS vor dem Hintergrund von SLE [47].
4. Die Sterblichkeitsrate verringerte sich von 53% bei Patienten mit CAFS vor 2000 auf 33,3% bei Patienten, die von 2001 bis Februar 2005 an CAFS litten (p = 0,005, Odds Ratio (OR) 2,25; 95% vertrauliches Intervall ( CI) 1,27-3,99) [46]. Die Hauptursache für diese Verringerung der Mortalität war die kombinierte Verwendung von AK + GK + PF und / oder iv Immunglobulin.

Basierend auf den obigen Befunden wird empfohlen, dass die CAFS-Therapiestrategie die Identifizierung und Behandlung von begleitenden Risikofaktoren für Thrombosen (hauptsächlich Infektionen) umfasst und die Kombination von AK mit HA plus PF und / oder iv menschlichem Immunglobulin bei der Behandlung von CAFS empfohlen wird. Mit der Entwicklung von CAFS vor dem Hintergrund von SLE in / in kann die Einführung von CF [47] empfohlen werden, wenn keine Kontraindikationen vorliegen und insbesondere andere klinische Manifestationen von SLE vorliegen.

Die CAFS International Register-Daten gaben keine Antworten auf die umstrittenen und unbekannten Parteien dieser Version der ASF. Der erste und vielleicht wichtigste unbekannte Punkt ist, warum eine kleine Anzahl von Patienten mit AFL ein Multiorganversagen entwickelt, das als CAFS bezeichnet wird. Darüber hinaus ist die Verteilung nach Alter, Geschlecht, Beziehung zu SLE und AFL-Profil bei Patienten mit klassischem APS und CAFS ähnlich [42]. Aus pathophysiologischer Sicht ist CAFS eine thrombotische mikroangiopathische Erkrankung, die durch diffuse thrombotische Mikrovaskulopathie gekennzeichnet ist. Ähnliche pathologische Befunde können bei anderen Erkrankungen wie thrombotischer thrombozytopenischer Purpura (TTP), hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), maligner Hypertonie, HELLP-Syndrom, postpartalem Nierenversagen und Präeklampsie vorliegen. Eine thrombotische Mikroangiopathie, begleitet von der Anwesenheit von AFL im Blut, wird unter allen oben genannten Bedingungen beschrieben, was zum Konzept des „mikroangiopathischen Antiphospholipid-assoziierten Syndroms“ führt [50] und zu diagnostischen Untersuchungen führt. Die Quelle und das pathogenetische Potenzial von AFL unter diesen Bedingungen sind jedoch unbekannt. Es wird angenommen, dass AFL Störungen und Schäden an Endothelzellen verursachen kann, was zu einem katastrophalen Ergebnis führt [51]. Ein weiterer wichtiger Punkt sollte die Identifizierung von AFS-Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von CAFS sein. Die Identifizierung und Behandlung von auslösenden Faktoren zur Verhinderung der Entwicklung katastrophaler Episoden bei Patienten mit AFL ist signifikant [52]. Das Absetzen von Antikoagulanzien oder ein niedriges international normalisiertes Verhältnis (INR) war einer der ähnlichen Faktoren bei 8% der Patienten mit katastrophalen Episoden [53]. Ärzte, die Patienten mit APS behandeln, sollten jedoch in klinischen Situationen, in denen Antikoagulanzien beispielsweise abgesetzt werden sollten, besonders vorsichtig sein während chirurgischer Eingriffe [54]. Die Diskussion zu diesem Thema wird fortgesetzt, da keine randomisierten kontrollierten Studien vorliegen. Die Fragen betreffen das akzeptabelste Heparin (fraktioniertes oder niedermolekulares Heparin), den optimalen INR-Wert nach CAFS, die Anfangsdosen von HA und die Abnahmerate, das wirksame Protokoll für PF, die Arten von Lösungen während des Plasmaaustauschs sowie die Dosen und die Dauer von iv menschlichem Immunglobulin sind Gegenstand zukünftiger Forschung [ 55].

Die Expertenkommission im Rahmen des Internationalen AFL-Kongresses empfahl [3] bei CAFS:
· Verwendung von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin in therapeutischen Dosen so schnell wie möglich. Nach der akuten Phase sollten Patienten mit CAFS die Antikoagulationstherapie lebenslang fortsetzen, um ein erneutes Auftreten einer Thrombose zu verhindern. Bei Verwendung von AVK bleibt der Grad der Hypokoagulation umstritten: mittelintensiv (INR von 2,0 bis 3,0) oder hochintensiv (über 3,0). Die meisten Experten neigen dazu, ein hohes Maß an Hypokoagulation zu empfehlen.

· Frühe Verbindung zur HA-Therapie, aber die Anfangsdosis ist variabel.
Bemerkungen Allen Experten zufolge sind lebensbedrohliche Zustände (wie Atemnotsyndrom, HUS) eine Indikation für eine iv-Pulstherapie mit Methylprednisolon für 3-5 Tage, bis sich der Zustand stabilisiert, gefolgt von einer oralen Verabreichung mit einer Rate von 1 mg pro kg Gewicht

· Wenn auf die obige Therapie nicht angesprochen wird, die Verbindung von PF mit dem Ersatz von frisch gefrorenem Plasma einer Gruppe oder plus iv menschlichem Immunglobulin (Evidenzgrad 2B)

· Wenn keine Reaktion erfolgt, der Zusammenhang der experimentellen Therapie, einschließlich der Einführung gentechnisch veränderter Arzneimittel (Rituximab (B-Zelltherapie), Eculizumab (Eculizumab - monoklonale Antikörper gegen Protein C5 der Komplementkomponente) (keine Hinweise)
Bemerkungen Es gibt keine Hinweise auf die Aufnahme von Antibiotika zur Vorbeugung einer Infektion mit einer immunsuppressiven Therapie mit CAFS, wenn keine offensichtlichen Anzeichen einer Infektion vorliegen (Expertenmeinung ist widersprüchlich). Die Klassifizierung von Patienten mit CAFS nach Untergruppen von provozierenden Faktoren oder verwandten Faktoren wird gezeigt. Zur Schichtung des Zustands des Patienten wird die Verwendung der APACHE II-Skala empfohlen, da diese bei der Wiederbelebung am besten validiert ist.

Klinische Empfehlungen für Manifestationen von APS ohne Kriterium
Einige Manifestationen wie Thrombozytopenie, retikuläre Leber, Läsionen der Herzklappen, Nieren-Nephropathie vor dem Hintergrund serologischer Marker von APS können zu Beginn der Krankheit auftreten. Derzeit wird das Vorhandensein eines der aufgeführten Symptome mit erhöhten AFL-Spiegeln in Abwesenheit einer anderen Krankheit als „preAPS“ oder wahrscheinliches AFS verifiziert [56]. Es gibt keine Evidenzbasis für die Behandlung solcher Patienten, aber AFL-Experten haben empfohlen [3.26]:
Thrombozytopenie (klinisch signifikant). Glukokritikoide, Rituximab, iv Immunglobulin mit Resistenz-Splenektomie
Pathologie der Herzklappen. Antikoagulanzien (mit Vorhofflimmern oder Vorhandensein anderer Risikofaktoren für Thrombosen unter Berücksichtigung des Risikoprofils der AFL)
Nephropathie Antikoagulanzien und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren
· Kognitive Beeinträchtigung. Keine Wartungsdaten.

Klinische Empfehlungen für refraktäres APS
Trotz der Durchführung einer gerinnungshemmenden Therapie mit Warfarin unter Beibehaltung eines mittelintensiven Hypokoagulationsniveaus (2,0-3,0) und sogar eines hohen Niveaus (über 3,0) weisen einige Patienten Rückfälle einer Thrombose auf [57]. In den Empfehlungen von Experten des 13. Internationalen AFL-Kongresses [8] werden solchen Patienten Heparine mit niedrigem Molekulargewicht als Alternative zur Langzeitanwendung von Warfarin angeboten. Eine Studie zeigte, dass Patienten, die eine ähnliche Langzeittherapie erhielten, keinen Thromboserückfall hatten [58]. Gleichzeitig haben alle seit vielen Jahren verwendeten Antikoagulanzien eine Reihe von Nebenwirkungen und sind weit entfernt von „idealen“ Antikoagulanzien. Es wird angenommen, dass neue Antikoagulanzien mit einem selektiven Anwendungspunkt für Gerinnungsfaktoren wirksamer und sicherer sind als Heparine und Warfarin. Diese neuen Medikamente, die derzeit zur Behandlung und Vorbeugung von venösen Thromboembolien zugelassen sind oder derzeit getestet werden, wirken direkt auf das aktive Zentrum von Thrombin (einem direkten Thrombininhibitor) - Dabigatranetemsilat und direkten Faktor Xa-Inhibitoren: Rivaroxaban, Apixaban, Endoxaban und Betrixaban [59].. Die Durchführung randomisierter kontrollierter Studien zur Behandlung von APS mit diesen Arzneimitteln durch Experten wird als angemessen angesehen [57]. Die Einbeziehung von Hydroxychloroquin und Statinen in die Behandlung solcher Patienten mit APS wird als gerechtfertigt angesehen [8]..

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